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HO-1/CO在八肽胆囊收缩素减轻内毒素所致的急性肺损伤中的作用

黄新莉  
【摘要】:革兰氏阴性细菌内毒素的主要活性成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是导致内毒素休克(endotoxic shock,ES)的主要因素,ES是临床常见的危重病症,死亡率极高,肺脏是ES时最易受损的靶器官之一。肺动脉高压是ES发病早期的特征性病理变化,肺动脉压增高的程度及其维持的时间是休克并发急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的重要因素。ES时,肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cell,PASMC)在维持肺动脉的反应性中发挥重要作用。研究显示促炎症细胞因子、氧自由基和一氧化氮(nitric oxide,NO)等多种致炎物质在ES时肺损伤的发生中起主要作用,针对氧化性损伤,组织可产生多种抗氧化物质,如血红素氧合酶-1(heme oxygenase,HO-1)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等。HO-1是一种新发现的应激蛋白,可被许多能引起氧化损伤的因素诱生。我室周君琳等的研究发现,HO-1及其代谢产物一氧化碳(carbon monoxide,CO)在肢体缺血/再灌注肺损伤中发挥保护作用。CCK是一种脑肠肽,参与了多种生理及病理过程。八肽胆囊收缩素(cholecystokinin octapeptide,CCK-8)为内源性CCK的重要功能片段。CCK的作用主要由两种受体介导,即CCK-A受体(CCK-A receptor,CCK-AR)和CCK-B受体(CCK-B receptor,CCK-BR)。以往对CCK的研究多偏重于其在消化系统、神经系统及内分泌系统中的调节作用。CCK-8在肺脏也有分布,然而CCK-8在肺脏特别是在ES时肺脏病理变化中的作用报道较少。我室系列研究发现CCK-8具有显著的抗ES作用,可部分逆转肺动脉压增高并可改善LPS所致的肺损伤。以往研究结果提示HO-1及其产物CO与CCK-8改善ALI之间可能存在着内在联系。 丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是多种细胞外刺激激活各种信号途径的交汇点,具有调节细胞基本生命活动的功能。迄今已证明,在真核细胞中该家族有4个成员,即:①细胞 中文摘要 外信号调节激酶(extraeellular一signal:egulated kinase,E双),②e一Jun 氨基末端激酶(e一Jun NHZ一terminal kinase,刃冈K),③p38MApK,④ E既5/B MK,(big mitogen一aetivated protein kinase,BMK:)。引闪K又被 称为应激激活蛋白激酶(stress aetivated protein kinase,s妙K),它可被 多种应激原、促炎细胞因子和炎症介质等激活,激活的JNK在氧化应激 反应中发挥重要作用。众所周知,LPS可激活MAPK信号转导通路,以 往研究证实在胰腺腺泡细胞CCK也可激活MAPK通路。转录因子是 MAPK的重要目标,活化蛋冬l(aetivator protein一1,Ap一l)是第一个被 发现的转录因子,在机体抵抗炎症反应的过程中发挥重要作用。大量的 实验结果表明,HO一l的表达可能受AP一1的调节。AP一1不是一个单一的 蛋白质,它是由含有亮氨酸拉链区的多种蛋白质构成的二聚体,在其组 成成员中,c一Jun的作用是最强的,只有c一Jun持续表达并同时被磷酸化 才足以诱导HO一1表达。已证实JNK是c一Jun磷酸化调节的一个重要因 素,是MAPK家族中唯一能够有效磷酸化c一Jun的Ser一63和Ser一73位点 的蛋白激酶‘由此我们推测JNKJc一Jun通路参与了LPS诱导的HO一1基 因表达。 CCK一8对LPS诱导的大鼠肺组织中HO一1表达有何作用,它是否通 过调控HO一l/CO来发挥细胞保护作用,以及刃阿K/c一Jun通路是否参与 CCK一8对LPS诱导的HO一l表达的调控均未见报道。本研究在我室以往 系列研究的基础上,从整体、细胞及分子水平,观察CCK一8对LPS所致 的ALI及PASMC损伤的改善作用,CCK受体(CCK reeeptor,CCK- R)在PASMC中的分布及表达变化,以及CCK一8对LPS诱导的HO- 1/CO的影响及JN下了c一Jun通路在此过程中的作用,以探讨内源性CO在 CCK一8抗LPS所致的ALI中的作用,为临床防治ES时的ALI提供新的 对策。 1内源性CO在CCK一8减轻内毒素所致的急性肺损伤中的作用 本实验通过舌静脉注入LPS复制AU模型,观察内源性CO在 CCK一8抗LPS所致的ALI中的作用。将84只雄性SD大鼠随机分为7组 (每组12只):①对照组:注入等量生理盐水(0 .5 ml瓜g);②LPS 组:注入LpS(5 mg/kg,1 0 mg/ml);③LpS+Znpp(HO一l特异性抑制 剂)组:注入LPs前一0 min注入znPP(1 0 mg服g,xo mg/ml):④ 中文摘要 LPS+Hm(Hemin,CO供体)组:注入LpS前1 0 min注入Hm(1 0 mg /Kg,10m留ml);⑤CCK一8+LpS组:注入LpS前10 min注入CCK-8 (40”眺g,0.05 mg/ml);⑥CCK一8+Lps+znPP组:注入LPs前20 min先注入ZnPP,其后1 0 min注入CCK一8;⑦CCK一8组:注入CCK- 8。各组给药后Zh,6h,12h进行观察:每组6只动物用于支气管肺泡灌 洗(bronchoalveolar lavage,BAL),检测支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中中性粒细胞 (polymo甲honuelear neutrophil,pMN)数目;分离各组另外6只未进行 BAL动物的右侧颈静脉插管至右心房,分离左颈动脉插管至主动脉根 部,采集血液分别代表入肺血(in一flowing pulmona汀blood,IPB)和出 肺血(out一going pulmona仃blood,OpB),检测血液中碳氧血红蛋白 (earbo材hemoglobin,COHb)水平代表CO


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