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核因子-κB在百草枯中毒大鼠肺组织中的表达及异丙酚干预研究

胡军利  
【摘要】:目的:百草枯(Paraquat,PQ)中毒是临床上十分常见的农药中毒类型,肺损伤是其重要死因。目前,PQ中毒肺损伤的确切机制未完全明确,且无特效治疗,病死率很高。本研究通过观察PQ染毒大鼠中毒表现、肺组织病理改变、体内过氧化物含量变化及核因子kappaB (NF-κB)和肿瘤坏死因子alpha(TNF()在百草枯中毒大鼠肺组织中的表达,探讨过氧化损伤、核转录因子NF-κB在百草枯中毒所致肺损伤中的作用及抗氧化剂异丙酚对其影响,进一步探讨PQ中毒机制及寻求有效治疗药物。 方法:选用健康成年雄性Wistar大鼠88只,随机分为三组:正常对照组(对照组)8只,单纯染毒组(染毒组)40只,异丙酚干预组(干预组)40只,染毒、干预组一次性予PQ50mg/Kg灌胃染毒,对照组予等量生理盐水灌胃;干预组自染毒后1小时予异丙酚10mg/Kg腹腔注射,每日两次,共给药4天;染毒组、对照组予等量生理盐水取代异丙酚腹腔注射。 染毒组、干预组分别于24 h、3d、7d、14d、28d各取8只大鼠 ,心脏取血处死,留取血标本,测定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量;动物处死后,即刻行右侧支气管肺泡灌洗,取支气管肺泡灌洗液κBALF)行细胞计数和MDA测定;左肺部分取材行HE染色、Masson染色进行病理观察,并用免疫组化方法观察NF-kB亚基p65 WP=4 及肿瘤坏死因子alpha(TNF()的表达,剩余部分匀浆测羟脯氨酸(HPY)、MDA及SOD含量。对照组行同样处理。 结果:(1)大鼠中毒表现:染毒组大鼠在染毒后30min~2h即可出现明显的中毒表现,包括呼吸系统、精神神经系统和消化系统表现等全身中毒表现,且在1~3天最明显;3天后中毒症状逐渐减轻。干预组大鼠中毒表现(尤其是呼吸系统)明显减轻。体重变化干预组与染毒组相同,体重均于染毒后第3天明显下降,第7天开始增加,3d时体重与染毒前比较有统计学意义,P<0.05。⑵血清、BALF及肺组织匀浆中MDA含量均于PQ染毒后明显增加,尤以中毒早期(24 h和3d时段)升高明显;异丙酚干预明显抑制了PQ染毒大鼠的MDA升高趋势。⑶血清及肺组织匀浆中SOD含量在各组间无明显差异。⑷BALF中细胞计数结果:染毒大鼠BALF中细胞数量明显增加,除28d时段外,其余各时段结果与对照组比较均有明显差异,P<0.05;异丙酚干预可明显降低染毒早期BALF中的细胞数,以24 h、3d、7d时段差异有统计学意义,P<0.05。⑸匀浆HPY结果:染毒7d后大鼠肺组织匀浆HPY含量逐渐增高,以14d、28d两时段较对照组比较有统计学意义,P<0.05;异丙酚干预没有明显降低HPY含量,与同时段染毒组比较无统计学意义,P>0.05。⑹HE染色结果:对照组肺泡结构清晰,肺泡壁薄,肺泡腔无炎性细胞浸润,偶有少许红细胞。染毒组24 h和3d时出现明显的急性肺泡炎改变,如肺水肿、部分透明膜形成、弥漫肺出血及炎性细胞浸润等;7d时仍以肺泡炎改变为主;14d、28d时段出现部分肺泡间隔纤维性增厚,可见胶原纤维增生。干预组早期也出现了上述表现,但程度减轻;后期有胶原纤维 WP=5 增生,与对照组无明显差异。⑺Masson染色结果:对照组在支气管周围及肺泡间隔区有少量绿色(蓝色)的胶原纤维。染毒大鼠在14d后胶原纤维明显增加,肺泡间隔增厚,胶原纤维不规则排列,与对照组比较有统计学意义,P<0.05。异丙酚干预对染毒后期胶原纤维增生无明显影响,与同时段染毒组比较无统计学意义,P>0.05。⑻免疫组织化学检测结果:NF-κB p65 和TNF(在正常大鼠肺组织中均表达很弱或不表达;两者在染毒大鼠肺组织中的表达在时间上具有一致性,即在急性期阶段(24 h和3d)有明显表达,组织评分与对照组比较有统计学意义,P<0.01;7d后三时段表达明显减弱,组织评分与对照组比较均无统计学意义,P>0.05;异丙酚干预对两者的表达无影响,与染毒组比较均无统计学意义。 结论: ⑴肺脏是PQ中毒的重要靶器官,PQ中毒可造成明显的肺损伤。⑵过氧化损伤可能是PQ中毒肺损伤的重要机制。⑶NF-κB的活化和TNF(的增加可能是PQ中毒肺损伤发病的重要机制之一。⑷异丙酚对PQ中毒急性肺损伤具有保护作用。其主要机制在于异丙酚具有清除自由基、抗氧化作用。异丙酚对PQ中毒大鼠体内NF-κB的活化和TNF(的表达是否有影响仍需进一步研究。


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