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银杏叶提取物抗大鼠肺纤维化机制的研究

齐杰  
【摘要】:肺纤维化是多种原因所致的严重肺损伤的共同结局,也是患者死亡的主要原因,其机制尚未完全阐明,且缺乏有效的治疗手段。目前认为,氧化应激导致肺上皮损伤、炎症细胞浸润及随后细胞因子网络的平衡的打破,最终导致基质重塑和胶原大量堆积。在众多的细胞因子中,转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)在肺纤维化形成过程中由多种炎症细胞和肺组织细胞分泌,它具有趋化成纤维细胞、促进其增殖并刺激其分泌胶原增多的作用。银杏叶提取物(Ginkgo biloba Extract,GbE)是一种传统的中药,具有抗炎、降血脂、抗过敏等多重药理作用。已有文献报道,GbE具有抗大鼠实验性肝纤维化和肺纤维化的作用,且可能与减低TGF-β1的表达有关。TGF-β1在博莱霉素(Bleomycin,BLM)诱导的肺纤维化中的表达是广泛的,在纤维化形成的不同阶段,GbE对肺部不同细胞类型和不同部位影响TGF-β1表达的详细机制还不清楚。 泡沫细胞是巨噬细胞吞噬了大量的脂质过氧化物而形成的。泡沫细胞出现在大鼠整个肺纤维化形成发展的过程中,且与Ⅰ、Ⅲ型胶原相伴行。泡沫细胞在动脉粥样硬化及其他纤维化疾病,可以促进炎症反应,但是它与纤维化形成的关系还不是很确定。此外,体外实验证明泡沫细胞与巨噬细胞相比由于细胞膜表达尿激酶型血浆素原激活剂,纤溶酶原可以刺激泡沫细胞比巨噬细胞表达更多的TGF-β1。银杏 中文摘要 叶提取物的主要成分黄酮是一种有效的抗氧化剂,而另一种 主要成分菇内醋可以减少血小板的积聚,减轻其活性,同时 还是血小板激活因子受体的有效拮抗剂。过氧化和血小板聚 集都有效的刺激了泡沫细胞的形成。所以,我们欲通过GbE 干预泡沫细胞的形成,来观察GbE是否可以通过减少泡沫细 胞的数量来减少TGF一困蛋白的表达。也为阐明氧化应激导 致TGF一印增多的细胞机制提供实验证据。 1 GbE减少TGF一pl蛋白表达及其抗大鼠肺纤维化作用的 观察 目的通过观察GbE对大鼠TGF一困蛋白的表达来阐述 GbE减轻博莱霉素诱导肺纤维化的机制。 方法将30只雄性SD大鼠分成五组(n二6):①Ctd组: 不作特殊处理;②BLM14天组:一次性气管内注射博莱霉 素AS(BLMAS)造模,于14天取材;③BLM30天组:一 次性气管内注射BLMAS造模,30天取材;④GbE14天组: 造模后,每日灌胃给予GbE,直到14天时处死;⑤GbE 30 天组:造模后,每日灌胃给予GbE,直到30天时处死。 通过检测大鼠肺组织轻脯氨酸观察肺胶原含量的变化; 利用Masson染色观察纤维化程度的变化;利用HE染色观 察肺组织损伤的变化。利用免疫组织化学的方法观察注射 BLMA530天时,肺组织各部分TGF一卿蛋白表达的变化;利 用免疫细胞化学的方法观察注射BLMA514天及30天时,各 组BALF细胞TGF一印蛋白表达的变化。 结果给予GbE30天后,肺组织经脯氨酸(巧.46士0.52 mg.g.’lung weight)含量较BLM组(1 5.87士0.62 mg.g”lung weight)显著减少(p0.01),肺组织胶原含量减少。Masson 中文摘要 染色观察:Ctd组,肺泡结构正常,胶原窄小,衬于肺泡细 胞下方;BLM 30天组,肺泡隔增厚明显,胶原呈粗条索状、 甚至出现纤维斑块;而GbE30天组肺泡隔增厚较轻,胶原 条带较BLM30天组的窄小、且不连续。纤维化分级系数: BLM 30天组(4.5士0.43)t匕Ctrl组(0.33士0.21)显著增加 (P0.01),而GbE 30天组(3.38士0.26)比BLM 30天组 显著减低(P0.01)。HE染色进行形态学观察:Ctri组,肺 组织结构清晰,无炎症表现;BLM30天组,肺泡壁明显增 厚,肺泡结构消失,有一定量的炎性细胞浸润,大量的成纤 维细胞增殖并出现大量的胶原积聚;GbE30天组,炎细胞浸 润、肺泡隔增厚程度、肺实变等肺损伤程度较BLM 30天组 有所减轻。肺泡炎分级结果如下:BLM30天组(4.00士0.26) 与Ctrl组(0.33士0.21)相比显著增加(P0.01);GbE 30 天组(3.25士0.16)与BLM30天组相比显著减少(P0.05)。 以上结果证明GbE对博莱霉素引起的肺损伤和纤维化发生 有保护作用。 免疫组化结果显示:Ctri组,TGF一pl支气管粘膜上皮细 胞、血管内皮细胞和肺内出现的少量的炎细胞为阳性表达。 BLM组30天,TGF一邵除了在以上部位表达外,在肺增厚的 间隔及肺实变区的出现大量的强阳性表达,且成纤维样细胞 强表达。与Ctrl组(6.33士0.68%)相t匕,BLM 30天组TGF一pl 阳性细胞数(44.88士1 .84%)显著增高(P0.01),而GbE 30 天组TGF一pl阳性细胞数(3 2.3士1 .24%)与BLM 30天组相 比显著减少(尸0.01)。BALF中的细胞表达TGF一pl的情况 如下:BLM 14、30天组的TGF一pl阳性率(69.22士1 .53、46.42 士4.39%)均明显高于Ctrl组(1 0.93士0.82%)(P0.01), 中文摘要 且BLM 30天组比BLM 14天组显著减少(P0.01)。GbE 14 天组(55.55士1.91%)与BLM一4天组相比,ToF一pl阳性率 显著降低(p0.01);而GbE 30天组TGF一pl阳性率(41.18 士3.31%)与BLM 30天组相比,无显著性差异(尸0.05)。 两部分免疫组织化学的结果综合分析:在肺组织的炎症 反应期(应用BLM14天),GbE可以减少BALF细胞TGF一pl 的蛋白表达;在肺组织的纤维化期(应用BLM 30天),GbE 并未显著减少BALF细胞TGF一哪的表达,


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