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MR对应用抗ICAM-1抗体和IGF-1的神经保护鸡尾酒疗法在猫脑缺血再灌注损伤中有效性评价的比较研究

颜立群  
【摘要】:第一部分:家猫大脑中动脉缺血再灌注损伤模型的建立、质量控制及磁共振成像观察 研究目的:建立一种稳定的、可复制的、成活率较高的家猫大脑局灶性缺血再灌注损伤模型,并且从影像学、病理学等等方面对其进行较为全面的观察。 材料与方法:22只健康家猫,雌雄不限,随机分成缺血组和假手术组。缺血组20只,假手术组2只。动物麻醉后牢固固定在自制动物实验台上,采用无菌外科技术,首先去除眶内容物,在视神经孔旁颞上部开一大小约7x9mm的骨窗暴露硬脑膜,用小眼科剪小心剪开硬脑膜,暴露大脑中动脉M2段,用纤维血管夹夹闭所见大脑中动脉M2段的近端, 2小时后放开血管夹,假手术组动物在切开硬脑膜后不夹闭大脑中动脉,其余操作与手术组相同。术后采用规范化的护理程序,护理实验动物,并在不同的时间点参照Philips的方法对动物进行神经功能评分。每次在模型制作过程中和灌注取材后对于每只动物的靶血管进行观察和分析。再灌注后即刻开始的不同时间点内分别进行磁共振T1WI、T2WI、FLAIR、DWI和PWI等序列的磁共振扫描。 实验动物在术后7天用4%多聚甲醛经心脏灌注取材,对梗塞灶和灶旁的脑组织进行包括大体标本形态、光镜、免 WP=5 疫组化及电镜的观察研究。 结果:手术组动物均出现了不同程度的梗塞症状及相应的神经功能缺损,部分症状严重的动物最终导致死亡。所有实验动物均出现了同侧大脑中动脉区的DWI高信号和PWI高灌注表现,并且PWI高灌注区中还可见低灌注的区域,这一低灌注区小于DWI上的高信号区以及最终的T2WI上高信号区的大小,而且最终的T2WI上高信号区正是由最初PWI上的低灌注区发展而来,这两个区域的差值我们分析就是缺血再灌注后的半暗带,这种半暗带的界定方法显然不同于以前文献报道的方法,即PWI高信号区与DWI高信号区的差值。T1WI和T2WI、FLAIR序列均有相应的梗塞表现。免疫组化观察可见集中于坏死灶和正常脑组织之间区域的大量凋亡细胞。电镜下可见到神经元水肿、神经胶质细胞增生、线粒体等细胞器变性、血管外红细胞等等改变。神经功能缺损集中在缺血再灌注后的12-24小时。 结论:1,我们采用的家猫缺血再灌注损伤模型并且在术后采用规范化的护理流程来护理动物,具有稳定性较高、死亡率较低、可重复性强和操作相对简单的特点,其形态学及诊断学尤其是影像学表现典型,非常适合于神经影像学的研究。2,经过我们对影像学和病理形态学的研究我们认为缺血再灌注早期PWI高灌注区中的低灌注区与最终T2WI上高信号区域的差值就是缺血再灌注后的缺血半暗带,这一结论对于缺血半暗带理论在缺血再灌注中的应用提供了一条新的思路,而且此方法在以前文献中还未见报道。 第二部分:MR对应用抗ICAM-1抗体和IGF-1的神经 WP=6 保护鸡尾酒疗法在猫脑缺血再灌注损伤中有效性的比较研究 研究目的:利用分子影像学、功能神经影像学、免疫组化、神经功能评分及形态学等等手段去评价联合应用抗ICAM-1抗体和IGF-1的神经保护鸡尾酒疗法在治疗缺血再灌注损伤中的优越性。 材料和方法:24只健康家猫,随机分成4组(对照组、IGF-1治疗组、抗ICAM-1抗体治疗组和联合治疗组),每组6只动物,采用第一部分的造模方法制作大脑中动脉缺血再灌注损伤模型。抗ICAM-1抗体治疗组动物在再灌注即刻经静脉注射抗ICAM-1抗体100μg,IGF-1治疗组参照CT定位在脑立体定向仪上向侧脑室穿刺缓慢注射IGF-1 40gμg,对照组注射等量生理盐水。实验动物给药后即开始行MR扫描,扫描参数和序列与第一部分相同,在再灌注后第3天和7天进行Philips神经功能评分,在再灌注后1小时和7天分别进行T2WI的高信号体积测量,在缺血再灌注7天动物灌注取材,进行凋亡细胞计数、光镜及电镜下的形态学观察。 结果:联合用药组从最终梗塞体积、神经功能评分、形态学观察、凋亡细胞计数等等方面都表现出优于对照组和单纯用药组的疗效。经过对用药组和对照组的MR研究,我们认为缺血再灌注后在PWI上呈现高信号的区域中的的灌注区是已经坏死的区域,经过病情的演变,最终此区域会扩大为本实验中对照组6天的T2WI上的高信号体积,而经过神经保护剂的干预后,此区域扩大的速度和范围都小于未加任何干预的对照组。 WP=7 结论:联合应用抗ICAM-1抗体和IGF-1的神经保护剂鸡尾酒疗法要优于单纯用药的神经保护疗法,鸡尾酒疗法是有效和可行的,本课题中的这种基因治疗的药物组合在以前文献中也未见报道,为神经保护鸡尾酒疗法提供了一种新的用药思路。结合本课题第一部分对于缺血再灌注后的MR观察和本部分基因治疗的结果我们可以较为肯定的说缺血再灌注后的缺血半暗带的确定不同于永久性缺血,我们认为再灌注即刻PWI上的低信号区与最终(我们的实验结论是在再灌注后第6天)的T2WI上的高信号区的差值就是缺血再灌注后的缺血半暗带。


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