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阿西美辛速释缓释双层片的研制

岳红坤  
【摘要】:目的:阿西美辛(acemetacin)是首次在原联邦德国上市的新一代非甾体抗炎药,被认为是提高抗炎效果和改善耐受方面最好的一个。但该药的普通制剂存在着半衰期短、给药频繁、有胃肠道反应等副作用,从而带来临床用药的不方便性和临床疗效的不稳定性。为减少普通阿西美辛制剂口服后药-时曲线上峰谷明显,血药浓度波动大造成的胃肠道反应的副作用,减少服药次数,拟采用一定的制剂技术制备包括速释和缓释两部分的双层片。 方法:经过文献查阅和预实验,首先,选定乳糖,淀粉,CC-Na,PVP,进行四因素三水平的正交设计,以崩解时间为评价指标,对评分结果进行分析,以确定速释部分处方。然后,确定影响缓释制剂释药过程的主要因素为工艺因素(片剂硬度,颗粒大小)、释放环境因素(pH,转速,溶出方法)和阻滞剂的类型、用量、及润湿剂的浓度。速释缓释双层片的释放度测定依据2000版《中国药典》溶出实验转篮法,以900mlpH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,温度37±0.5℃,转速为100r/min,取样时间点为0.5,1,2,3,4,5,6,8,10,12h,测定波长为254nm。根据标准曲线计算药物浓度,求得阿西美辛速释缓释双层片的累计释放百分率。制备三批阿西美辛速释缓释双层片,考察批与批之间体外药物释放度的重现性。将自制速释缓释双层片与市售胶囊的溶出数据分别用Higuchi模型,零级和一级模型进行拟合。进行阿西美 WP=5 辛速释缓释双层片优选处方的稳定性影响因素实验(强光照射实验,高温实验,高湿实验)及长期实验,根据2000版《中国药典》片剂稳定性重点考察项目进行试验。采用简便、快速、灵敏的高效液相色谱法检查阿西美辛及其片剂中的有关物质。体内释药特性的研究以新西兰种健康家兔为实验动物,经口服阿西美辛速释缓释双层片及市售缓释胶囊后,于给药后0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 10h, 12h, 14h, 16h, 20h, 24h, 28h, 32h, 36h, 48h取兔血样后,血样经过适当处理,高效液相色普法定量,采用内标法,布洛芬为内标物质,测定血清中的阿西美辛浓度。色谱条件和系统适用性实验条件为:色谱柱:Kromasil-C8(4.6mm×250mm,5μm);流动相:醋酸钠缓冲液:甲醇=24:76;流速:1.0ml/min ;检测波长:254nm;温度:室温。样品测定结果用中国药理学会数学药理专业委员会编制的药代动力学缓释处理程序模拟药时曲线,并计算药代动力学参数。 结果:通过正交设计得到速释部分优化处方为阿西美辛15mg,乳糖40mg,淀粉20mg,CC-Na1.5mg,PVP(10%)适量,单因素考察后确定缓释层的最佳处方为阿西美辛75mg,HPMC90mg。在处方中乳糖,淀粉为填充剂,CC-Na为崩解剂,PVP为粘合剂,HPMC为骨架材料,遇水膨胀形成凝胶屏障而控制药物的释放。依优化处方制定的三批速释缓释双层片的体外溶出数据,用Higuchi模型、零级和一级模型拟合后,Higuchi模型拟合的相关系数为0.9909,0.9976,0.9973。零级为0.9815,0.9852,0.9716。一级为0.9968,0.9945,0.9906。可见所制缓释片更符合Higuchi模型。稳定性研究:片剂在高温实验和强光照射实验后,药物的性状、含量、有关物质 WP=6 及释放度没有变化。高湿实验在相对湿度为92.45%时,实验片在5天时吸湿增重为7.2%,大于5%。另取实验片在相对湿度75%条件下放置,10天时吸湿增重为0.69%,不大于5%,且药物的性状、含量、有关物质及释放没有明显变化。长期实验在25℃±2℃条件下进行,在第0个月,1个月,2个月,3个月,6个月各取样一次,药物的性状、含量、有关物质及释放没有显著变化。以上实验说明阿西美辛速释缓释双层片对光、热很稳定,对湿稍差,可密封包装。有关物质实验表明,高效液相色谱法测定阿西美辛中的杂质具有分离度高,快速准确的特点,有关物质的含量极小,符合规定。家兔体内药物动力学研究结果表明:阿西美辛速释缓释双层片和市售阿西美辛缓释胶囊的体内过程均为血管外一室模型。经t检验二者各药动学参数均无显著性差异(p0.05)。阿西美辛速释缓释双层片在家兔体内的释药过程具有明显的缓释制剂的特征。 结论:阿西美辛速释缓释双层片经体外溶出实验和家兔体内的药物动力学研究,表明速释缓释双层片在体外和家兔体内具有明显的缓释制剂的特征,有望成为一种非甾体抗炎药的新制剂。


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