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洛伐他汀对醛固酮诱导新生大鼠心室成纤维细胞增殖及其信号转导机制的研究

冯惠平  
【摘要】:心肌纤维化(Myocardial fibrosis)参与多种心血管疾病的病理过程,如扩张型心肌病、高血压左室肥厚、心肌梗塞后疤痕组织修复等,是导致心室顺应性和收缩功能下降而发生泵衰竭的一个重要因素。心肌成纤维细胞(Cardiac fibroblasts, CFs)过度增殖,胶原合成增多,排列紊乱是心肌纤维化的细胞病理学基础,CFs增殖在心肌纤维化中起重要作用。 研究表明,在心肌纤维化的形成过程中,心室负荷增加和血流动力学的改变并不十分重要,而体液因素却起着决定性作用。肾素—血管紧张素—醛固酮系统促心肌纤维化的作用已被公认,但研究主要集中在血管紧张素Ⅱ及其受体的作用,对醛固酮的研究仅限于促CFs胶原合成的作用,有关醛固酮对CFs增殖及其信号转导机制的研究很少。 他汀类药物的非降脂作用日益受到瞩目,一些大规模的临床试验研究表明,他汀类药物可显著降低急性冠状动脉事件的发生率和死亡率。目前认为,他汀类药物对心血管疾病的防治作用与其非降脂作用有关。国外已有研究表明脂溶性他汀类药物可抑制血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞及多种肿瘤细胞的增殖,使细胞滞留在G_0/G_1期,他汀类药物对CFs是否也具有同样的作用?他汀类药物对醛固酮诱导的CFs增殖是否有抑制作用?其细胞和分子生物学机制及调控因素远未阐明。 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)是细胞增殖与分化信号转导的共同通路,2003年1月美国Stockand研究证实Ras-MAPK参与醛固酮诱导的CFs增殖,而在此信号转导通路中Ras的活化是关键,即由非活性形式的Ras-GDP转化为有活性的Ras-GTP,才能刺激下游的一些信号级联:Raf蛋白激酶→MAPKK→MAPK。MAPK参与信号从细胞表面传递到细胞核内的过程,促进细胞的增殖和分化。而Ras活化依赖于甲羟戊酸(Mevalonate, MVA)途径。Ras的转录后修饰依赖于法尼酯焦磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)。他汀类药物作为胆固醇合成途径中的限速酶—HMG-CoA还原酶的抑制剂,抑制甲羟戊


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