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JAK/STAT信号在糖尿病肾病发病中的作用及AT1Ra和HMG-CoA还原酶抑制剂的影响

史永红  
【摘要】:目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常见并发症,其主要病理变化为肾小球、肾小管肥大,肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积以及肾小球硬化。糖尿病肾病的发病机制非常复杂,是多种因素综合作用的结果,而这些因素又能够引起肾脏细胞内信号转导通路发生变化。Janus kinase(JAK)/ signal transducer and activators of transcription(STAT)介导信号途径是一条重要的信号通道,可以发挥信号转导和基因转录活化子蛋白的双重作用,介导多种细胞因子和生长因子的细胞内信号转导过程,与细胞的增殖、分化、凋亡等多种行为密切相关。研究表明,高糖和血管紧张素II 等均可激活体外培养的肾小球系膜细胞JAK/STAT 途径。有关此信号途径在糖尿病肾脏的表达情况鲜见研究报道。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管紧张素II 受体阻断剂(angiotensin recepter blockade, ARB)具有肾脏保护作用,已成为目前治疗DN 的首选药物。他汀类药物(statins)作为一类经典和有效的降脂药物,在肾脏疾病的治疗中已得到广泛应用。新近研究发现,这类药物具有一定的非依赖降脂的肾保护作用,但其作用机制未完全阐明。本研究应用糖尿病大鼠模型和高糖培养肾小球系膜细胞,从整体、细胞和分子等不同水平,系统观察了糖尿病肾小球细胞JAK/STAT 信号途径的变化,以及血管紧张素II 受体阻断剂和羟甲基戊二酸单酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl CoA, HMG-CoA)还原酶抑制剂氟伐他汀的影响,以进一步探讨糖尿病肾病发病机制及其防治措施。 方法 1.大鼠糖尿病模型的制备和JAK/STAT 信号蛋白的检测Wistar 雄性大鼠随机分为正常对照组和糖尿病组,DM 组大鼠腹腔单次注射链脲佐菌素65mg/kg(STZ 溶于0.1mol/L 枸橼酸盐缓冲液中,pH值4.5),对照组只注射相同体积的枸橼酸盐缓冲液,48h 后测定血糖和


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