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p38MAPK信号转导通路在糖尿病肾病发病中的作用及HMG-CoA还原酶抑制剂的影响

王丽晖  
【摘要】:目的:糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病严重的并发症之一,细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)增多是其重要的病理改变。DN 发病机制错综复杂,目前尚未完全明了。多种因素作用下可引起肾脏细胞信号转导通路发生改变,从而进一步加重肾脏细胞的损害。p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated Protein Kinase, p38 MAPK)的信号转导通路在高血糖状态下被激活,使多种核转录因子活化,影响目的基因的表达,在一定程度上导致和加速了DN 的发生、发展。转化生长因子TGF-β_1(transforming growth factor –β_1,TGF-β_1)及结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)可以促进糖尿病患者和动物模型ECM 的积聚和肾脏纤维化。P38 MAPK 通路的在ECM 沉积和TGF-β_1、CTGF 表达中的作用如何,目前尚无深入研究。他汀类药物(statins)作为3-羟-3 甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,临床主要用于脂代谢异常的治疗。但目前更让人们的关注的是statins 的非依赖降脂的肾脏保护作用,包括抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,抗纤维化等等。Statins 可以减少糖尿病大鼠肾脏组织细胞外基质的沉积。statins是否通过p38 MAPK 通路,降低TGF-β_1和CTGF 的表达,介导其肾脏保护作用,目前尚无报道。本研究应用大鼠糖尿病模型和体外培养的肾小球系膜细胞,采用多种实验技术,从整体、细胞、分子等不同水平检测p38 蛋白激酶、其上游MAPK 激酶3/6(mitogen activated protein kinase kinasse3/6,MKK3/6)、下游核转录因子cAMP 反应元件结合蛋白1(cAMP response element-bingding protein,CREB1)以及丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase-1,MKP-1)的动态表达及活性变化,以阐明p38 MAPK 信号转导途径在糖尿病肾病发病中的作用和HMG-CoA 还原酶抑制剂洛伐他汀的肾脏保护机制。1.大鼠糖尿病模型的制备和p38 MAPK 信号通道蛋白的检测 方法:健康雄性Wistar 大鼠60 只,戊巴比妥钠腹腔麻醉(40mg/kg)


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