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反式曲马朵及其活性代谢物反式氧去甲基曲马朵的药代动力学立体选择性和性别差异

刘会臣  
【摘要】:曲马朵(tramadol, T)为一手性化合物,分子结构中有2个手性碳原子,产生4个立体异构体:(1R, 2R)-T、(1S, 2S)-T、(1R, 2S)-T和(1S,2R)-T,前两者属反式(trans),后两者属顺式(cis)。trans T具有药理学活性,以外消旋体的盐酸盐供药用。trans T的镇痛机理独特,即具有阿片样及非阿片样镇痛作用。(+)-trans T主要抑制5-羟色胺的再摄取和加强5-羟色胺的基础释放,(-)-trans T主要抑制去甲肾上腺素的再摄取和加强去甲肾上腺素的刺激诱发释放;反式氧去甲基曲马朵(trans Odemethyltramadol, M1)是唯一具有药理学活性的代谢物,(+)-M1激动μ-阿片受体,(-)-M1抑制单胺递质的再摄取。初步研究结果表明,trans T对映体间存在协同作用,以消旋体用药不但有利于提高疗效,而且还可减低不良反应。 trans T主要在肝脏内代谢,经肾脏消除。在肝脏内,trans T经氧去甲基和氮去甲基代谢生成5个Ⅰ相代谢物;3个氧去甲基代谢物与葡萄糖醛酸和硫酸结合生成6个Ⅱ相代谢物。目前,仅有3篇关于trans T药代动力学立体选择性的文献报道。Paar等以人肝微粒体孵育法,证实M1生成是由CYP2D6催化的,具有立体选择性;Elsing等测定了5名健康受试者po盐酸trans T后尿中trans T及其代谢物的对映体,发现不同受试者尿液中trans T和M1对映体的浓度比值是不同的。 为了深入了解trans T的药代动力学特性、合理使用trans T、进一步开发trans T或M1及其单一对映体,我们系统研究了trans T和M1的药代动力学立体选择性及其机理和影响因素。本论文主要报道trans T和M1在大鼠体内的药代动力学立体选择性和性别差异,以及在吸收和代谢方面的机理。 1 在大鼠体内trans T及M1的药代动力学立体选择性和性别差异 SD大鼠16只,雌、雄各半,ig给予盐酸trans T,10mg·kg~(-1),高效毛细管电泳法测定不同时间血浆中trans T、M1对映体的浓度;最大血浆药物浓度(C_(max))及其相应的时间(T_(max))取实测值;血浆药物浓度-


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