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CCK-8对LPS诱导大鼠TASMCs的调节作用及其信号转导机制探讨

马丽琴  
【摘要】: 内毒素休克(endotoxic shock, ES)是临床各科常见的危重病理过程,内毒素休克及其合并症多器官功能障碍综合症是ICU患者最常见的死亡原因。在内毒素休克的发病早期,体循环血管舒张、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)进行性降低是其特征性病理变化。内毒素的主要成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)及其诱导机体产生的促炎细胞因子可引起血管调控超氧化物岐化酶(superoxide dismutase, SOD)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS)的异常表达,氧自由基、一氧化氮(nitric oxide,NO)等生成增多,干扰血管的调节机制,可能是ES早期血压降低的重要原因。 胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是一种神经调节肽,广泛分布于机体的中枢神经系统、消化系统、免疫器官以及心血管系统,参与调节机体多种生理功能及病理过程。以往研究多偏重关注其拮抗阿片镇痛、消化内分泌等领域,近年来小分子八肽胆囊收缩素(cholecystokinin octapeptide,CCK-8)的心血管功能调节及细胞保护作用正成为研究的新热点。已有报道给清醒Long Even鼠静脉注射低剂量CCK-8,可引起肾、肠系膜和后下肢动脉收缩,大剂量则引起动脉舒张。本室的系列研究发现CCK-8具有明确的抗内毒素休克作用,可提高血管SOD的活性,抑制LPS诱导的血管平滑肌细胞iNOS活性增加、NO生成增多,缓解LPS诱导的血管反应异常变化,逆转ES大鼠MAP的下降及ES早期的肺动脉压升高,减轻各脏器病理损伤,明显降低内毒素休克大鼠的死亡率。CCK通过其靶细胞表面的CCK受体(CCK-R)发挥其生物学作用, CCK-R属于G蛋白偶联受体,根据其对内源性配基亲和力的不同可分为CCK-AR和CCK-BR 2种亚型。研究表明CCK受体非特异性阻断剂丙谷胺及CCK-AR/BR的特异性阻断剂CR-1409/2945可拮抗CCK-8的抗ES作用。 LPS介导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)活化的信号通路错综复杂。目前认为核因子кB (nuclear factor-kappa B,NF-кB)是参与LPS诱导细胞损伤的重要转录因子;LPS—LBP—PKC/ PTK—IKK—IκB—NF-κB—kinase是2条关键的信号通路,即LPS与LPS结合蛋白(LPS-binding protein,LBP)结合形成LPS受体复合物,募集适配分子MyD88,MyD88的死亡结构域再激活下游的相关激酶,包括NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase NIK)和蛋白激酶C和蛋白酪氨酸激酶(PKC/PTK),激活的NIK或PKC/PTK都能独自活化IκB激酶(IκB kinase, IKK)复合物,导致IκB磷酸化降解,NF-κB移位入核,启动目的基因转录。研究证实CCK-8对内毒素血症肺组织、LPS诱导肺巨噬细胞NF-кB活性增加有抑制性调节作用。而CCK-8对LPS诱导VSMC活化的信号通路影响鲜有报道。 鉴于VSMC是血管的功能细胞,本课题在我室系列研究的基础上,以体外培养的大鼠胸主动脉平滑肌细胞(thoracic aortic smooth muscle cells, TASMCs)为研究对象,拟观察CCK-8对LPS诱导大鼠TASMCs iNOS和不同类型SOD表达的影响及其信号转导机制,以及CCK-8对LPS诱导大鼠TASMCs阿片受体表达的影响及其在受体水平的交互作用,以进一步探讨CCK-8缓解ES大鼠血管功能障碍的分子机制。 1 CCK-8抑制LPS诱导大鼠TASMCs iNOS表达的受体机制研究 1. 1 CCK受体在大鼠TASMCs中的表达及LPS的影响 目的:为了探讨CCK受体在大鼠TASMCs中的表达及不同剂量及不同时间LPS对CCK受体表达的影响。 方法:用贴块法培养大鼠TASMCs,给予LPS (0.1mg/L)孵育细胞不同时间,采用RT-PCR及免疫细胞化学技术检测CCK-AR和CCK-BR的基因和蛋白表达及LPS对其表达的影响。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1) CCK-AR和CCK-BR mRNA及蛋白在大鼠TASMCs中均有表达。CCK-AR mRNA RT-PCR扩增片段为1.37kb,CCK-BR mRNA RT-PCR扩增片段为480bp。以β-actin做内参对照,片段长度为450bp。 (2) CCK-AR mRNA平均表达水平(与β-actin的AU比值):对照组为0.3654±0.132%,LPS组1h、2h、4h、8h分别为0.7172±0.117%、1.7211±0.103%、0.8036±0.175%、1.1315±0.18%,较对照组均有显著增加(P0.05),其中2h表达最高(P0.01),4h时略有下降,8h又有所回升;CCK-BR mRNA平均表达水平对照组为0.9115±0.106%,LPS组1h, 2h, 4h, 8h分别为1.0424±0.094%、1.9741±0.194%、1.3329±0.062%、1.1599±0.108%,较对照组有显著增加(P0.05),其中2h表达最高。且CCK-BR的相对表达量高于CCK-AR(p0.05)。 (3) CCK-AR和CCK-BR均为膜蛋白。免疫细胞化学技术检测结果显示,对照组TASMCs细胞膜及细胞浆有CCK-AR和CCK-BR的阳性表达(阳性率为每十个高倍视野大于5%),LPS(0.1mg/L)孵育TASMCs 2h,可见2种蛋白表达均上调,其中CCK-BR蛋白表达高于CCK-AR。 结论:在体外培养的大鼠TASMCs中存在着CCK-AR和CCK-BR mRNA及蛋白的表达;LPS可诱导其表达上调。 1. 2 CCK-8抑制LPS诱导大鼠TASMCs iNOS表达的受体机制 目的:前面的实验已证实了大鼠TASMCs有CCK-AR和CCK-BR mRNA及蛋白的表达,且LPS可诱导其表达上调。内毒素休克时,血管平滑肌细胞合成大量诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS),从而导致舒血管因子一氧化氮(nitric oxide,NO)超量产生,是ES早期血管舒张、血压降低的重要原因之一。但TASMCs作为ES血管反应的关键效应细胞,CCK-8对其iNOS表达及其受体作用机制有何影响尚未见报道。本部分将主要观察CCK-8对LPS诱导TASMCs iNOS表达及CCK-AR拮抗剂CR-1409和CCK-BR拮抗剂CR-2945对其的影响,以阐明CCK-8的抗休克作用机制。 方法:培养大鼠TASMCs,在加入或不加入CCK-8和/或CCK受体拮抗剂CR-1409/CR-2945的情况下,给予LPS刺激细胞16h,用RT-PCR技术检测细胞iNOS mRNA的表达;Western blot技术检测胞浆iNOS蛋白表达,以光密度值表示其相对含量。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1) TASMC自发性产生iNOS的量非常少,低于我们检测的下限。 (2) LPS(0.1mg/L)可显著增加TASMCs中iNOS mRNA及蛋白的表达(P0.01),分别是对照组的3.81、4.16倍。 (3) CCK-8可抑制LPS的这种作用(P0.01),且在10~(-10)、10~(-8)、10~(-6) mol/L浓度呈剂量依赖性。 (4)预先给于CCK -AR特异性拮抗剂1409(10~(-5) mol/L)、CCK -BR特异性拮抗剂2945(10~(-5) mol/L),二者均可部分拮抗CCK-8的这种抑制作用;且预先给予CR-1409后,细胞iNOS基因表达量与CCK-8+LPS组相比升高了52.96%(P0.01),蛋白表达量升高了33.7%(P0.01);而预先给予CR-2945处理后,iNOS基因表达量与CCK-8+LPS组相比升高了42.16%(P0.01),蛋白表达量升高了23.56%(P0.05)。这说明CR-1409和CR-2945的拮抗作用主要发生在基因水平,而且在相同浓度的CR-1409和CR-2945情况下,CCK-AR特异性拮抗剂CR-1409对CCK-8下调iNOS表达的抑制作用更强,提示在CCK-8该效应中CCK-AR的作用强于CCK-BR。CCK-8、1409、2945单独作用与对照组相比无显著差异(P0.05)。 结论: LPS可增加TASMCs中iNOS mRNA及蛋白的表达;CCK-8抑制了LPS的这种作用; CCK-8的这种抑制作用是由其靶细胞膜上特异性受体介导的,且CCK-AR的作用略强于CCK-BR。 2 CCK-8抑制LPS诱导的大鼠TASMCs SOD表达的信号转导机制初探 2. 1 PTK通路参与CCK-8对LPS诱导的大鼠TASMCs NF-κB活性的影响 目的:NF-κB是内毒素休克过程中重要的转录因子,蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase ,PTK)作为NF-κB的上游蛋白,介导细胞多种不同的信号转导途径。本部分主要研究CCK-8是否影响LPS诱导TASMCs中NF-κB活性变化及PTK是否参与这一过程,以阐明CCK-8的抗休克信号转导机制。 方法:培养大鼠TASMCs,在加入或不加入CCK-8和/或PTK特异性拮抗剂Genistein的情况下,用LPS刺激细胞一定时间,用电泳迁移率改变分析(EMSA)方法检测细胞NF-κB活性变化;用Western blot技术分析细胞胞浆中IκB蛋白的表达水平;用免疫细胞化学分析技术观测P65蛋白的核转位。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)用LPS(0.1mg/L)孵育TASMCs 1h,细胞内NF-κB活性明显高于溶剂对照组(P0.01);而CCK-8剂量依赖性地抑制了LPS诱导的NF-κB活性增高,10~(-10)、10~(-8)、10~(-6) mol/L CCK-8的抑制率分别为27%、66%和80%(P0.05,P0.01);而预先给予Genistein (10~(-5) mol/L),NF-κB活性受抑更明显,与LPS组及LPS+CCK-8组相比有显著差异(P0.05 , P0.01);CCK-8及Genistein单独孵育对细胞NF-κB活性无明显影响(P0.05)。用同源性寡核苷酸(含NF-κB结合位点)及异源性寡核苷酸(含AP-2结合位点)作为竞争物证实了DNA-蛋白结合的特异性。 (2)用免疫细胞化学技术检测TASMCs P65蛋白,对照组可见细胞浆呈强阳性表达,即胞浆内有大量棕黄色颗粒,而细胞核表达极弱,用LPS孵育细胞1h,胞浆P65蛋白明显降低(P0.01)、胞核P65蛋白显著增高(P0.01);CCK-8 (10~(-10)-10~(-6) mol/L)预处理可剂量依赖性抑制LPS处理的胞浆P65蛋白水平降低(P0.01)及核P65蛋白水平增高(P0.01);而预先10min加入Genistein,胞浆P65蛋白水平增高及胞核P65蛋白水平降低更显著,与LPS组相比有显著差异(P0.01);CCK-8及Genistein单独孵育对P65蛋白水平无明显影响。 (3) LPS孵育TASMCs 30 min,IκBα蛋白水平明显降低(P0.01); CCK-8(10-8-10-6 mol/L)可增加LPS处理的TASMCs内IκBα蛋白水平(P0.05),呈剂量依赖性;而预先给予Genistein(10~(-5) mol/L),TASMCs内IκBα蛋白水平增加更明显,与LPS组相比有显著差异(P0.05),但与LPS+CCK-8组相比无显著差异(P0.05);CCK-8或Genistein单独孵育对细胞IκBα蛋白无明显影响(P0.05)。 结论:CCK-8可抑制LPS诱导的NF-κB活性增加,而PTK参与了这一过程,这可能是CCK-8抗内毒素休克作用的上游信号转导机制之一。 2. 2 CCK-8抑制LPS诱导的大鼠TASMCs SOD表达的信号转导机制 目的:超氧化物岐化酶(superoxide dismutase, SOD)是机体清除自由基的重要抗氧化酶,可清除超氧阴离子;而内毒素休克的发病早期,体循环血管舒张、平均动脉压进行性降低与氧自由基的生成增多密切相关。我们的研究表明, CCK-8具有一定的抗内毒素休克作用,可增强SOD的活性,翻转LPS导致的SOD活性降低;抑制LPS诱导的Cu-Zn SOD及Mn SOD mRNA表达的增高。本试验第二部分(1)已证实CCK-8可抑制LPS诱导的NF-κB活性增加,且PTK参与了这一过程。然而,CCK-8抑制LPS诱导的大鼠TASMCs SOD表达的的信号转导机制尚未阐明。鉴于NF-кB是参与LPS诱导细胞产生自由基的重要转录因子,为进一步阐明CCK-8抗内毒素休克效应的分子机制,本部分内容主要观察Gen作用于CCK-8和LPS共同孵育的TASMCs后,Cu-Zn SOD及Mn SOD mRNA表达的变化。 方法:培养大鼠TASMCs,在加入或不加入CCK-8和/或Genistein的情况下,用LPS刺激细胞一定时间,用半定量RT-PCR检测SOD mRNA表达。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)对照组TASMCs存在着Mn SOD、Cu-Zn SOD mRNA基础表达; (2)加入LPS处理细胞4h,Mn SOD、Cu-Zn SOD mRNA表达均明显上调,与对照组相比有显著差异(P0.05); (3) CCK-8(10~(-8)mol/L)预先处理30 min、再加入LPS,Mn SOD、Cu-Zn SOD mRNA表达上调可部分抑制,与LPS组相比有显著差异(P0.01);CCK-8或Genistein单独处理,Mn SOD、Cu-Zn SOD mRNA表达明显下调,与对照组有显著差异(P0.05); (4)预先10min加入Genistein,则Mn SOD、Cu-Zn SOD mRNA表达受抑更明显,与LPS组相比有显著差异(P0.01),但与LPS+CCK组相比无显著差异(P0.05)。 结论:CCK-8可抑制LPS诱导的Cu-Zn SOD及Mn SOD mRNA表达的增高,且PTK介导了这一过程,这可能是CCK-8抗内毒素休克作用的信号转导机制之一。 3 CCK-8对LPS诱导的大鼠TASMCs阿片受体表达的分子机制 3. 1 CCK-8及其受体对LPS诱导大鼠TASMCs阿片受体表达的影响 目的:阿片受体存在多种亚型,包括μ、κ、δ、σ、ε、λ、ζ等7种,广泛分布于神经及其它系统,通过与阿片肽相互作用,介导许多生理、病理活动。已有报道动物与人的血管壁上存在阿片受体;阿片受体可参与失血性休克;非特异性阿片受体阻断剂naloxone具有抗内毒素休克作用。但TASMCs是否存在κ阿片受体?CCK-8对其表达的影响如何尚未明了。本部分内容主要观察CCK-8、CR-1409和CR-2945、κ阿片受体特异性拮抗剂Nor-BNI作用于LPS孵育的TASMCs后,κ阿片受体mRNA表达的变化,以阐明κ阿片受体在内毒素休克中的作用。 方法:培养大鼠TASMCs,在加入或不加入CCK-8和/或CR-1409和CR-2945、Nor-BNI的情况下,用LPS刺激细胞16h,用半定量RT-PCR检测κ阿片受体mRNA的表达。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)对照组TASMCs存在着κ阿片受体mRNA的基础表达; (2)加入LPS处理细胞,κ阿片受体mRNA表达明显上调,与对照组相比有显著差异(P0.01); (3) CCK-8(10~(-6)、10~(-8)、10~(-10)mol/L)预先处理30 min、再加入LPS,κ阿片受体mRNA表达上调可部分抑制,并呈剂量依赖性,与LPS组相比有显著差异(P0.05); (4)预先10min加入Nor-BNI,再给予LPS和CCK-8,κ阿片受体mRNA表达受抑更明显,与LPS组及LPS+CCK组相比有显著差异(P0.05); (5)预先10min加入CR-1409、CR-2945,再给予LPS和CCK-8,κ阿片受体mRNA表达受抑均有所增加;其中LPS+CCK+CR-2945组与LPS+CCK组相比有显著差异(P0.05),但LPS+CCK+CR-1409组与LPS+CCK组相比无显著差异(P0.05); (6) CCK-8、CR-1409和CR-2945、Nor-BNI单独处理,κ阿片受体mRNA表达均轻微上调,但与对照组无显著差异。 结论:CCK-8通过其受体抑制了LPS诱导的TASMCsκ阿片受体mRNA表达的增高,说明内毒素休克过程中,CCK-8与阿片受体之间在基因水平有交互作用,这可能也是CCK-8抗内毒素休克作用的机制之一。 3. 2 CCK-8对LPS诱导的大鼠TASMCs阿片受体表达的分子机制 目的:蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)是一个由十多个成员组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,广泛分布于多种组织、器官和细胞中,对细胞的生长、代谢、增殖和分化起着重要的调节作用。我们前面的实验已证实,CCK-8可通过其受体抑制LPS诱导的κ阿片受体mRNA表达增加,但其作用的信号转导机制还未完全明了。本部分内容主要观察PKC拮抗剂白屈菜赤碱(chelerythrine, CHE)、吗啡作用于CCK-8和/或LPS孵育的TASMCs后κ阿片受体mRNA表达变化,以阐明CCK-8调节LPS诱导大鼠TASMCsκ阿片受体表达的分子机制。 方法:培养大鼠TASMCs,在加入或不加入CCK-8和/或CHE、吗啡的情况下,用LPS刺激细胞16h,用半定量RT-PCR检测κ阿片受体mRNA的表达。数据用x±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)预先10min加入CHE,再给予LPS和CCK-8,则κ阿片受体mRNA表达受抑更明显,与LPS组及LPS+CCK组相比均有显著差异(P0.01,P0.05); (2)预先10min加入吗啡,再给予CCK-8,则κ阿片受体mRNA表达增加部分受抑,与吗啡组相比有显著差异(P0.05);而再加入LPS,κ阿片受体mRNA表达增加受抑有所缓解,与LPS+CCK组及CCK+吗啡组相比均有显著差异(P0.05); (3) CHE单独处理,κ阿片受体mRNA表达均轻微上调,但与对照组无显著差异;吗啡单独处理,κ阿片受体mRNA表达明显上调,与对照组相比有显著差异(P0.01)。 结论:CCK-8可通过PKC抑制LPS诱导大鼠TASMCsκ阿片受体mRNA表达的增高,这可能是CCK-8抗内毒素休克作用的信号转导机制之一。 小结 本研究从受体、转录因子、与ES相关因子的基因及蛋白表达多个层次比较系统地研究了CCK-8对LPS诱导TASMCs的调节作用及其信号转导机制,取得以下新发现: 1. CCK-AR和CCK-BR在大鼠TASMCs中均有表达;LPS可明显诱导其表达上调,其中CCK-BR的相对表达量高于CCK-AR。 2. CCK-8可剂量依赖性地抑制LPS引起大鼠TASMCs iNOS表达的增加,此作用是由其受体介导的。 3. CCK-8对LPS诱导大鼠TASMCs NF-κB的活化抑制作用,且PTK参与了此过程。 4. CCK-8可抑制LPS诱导大鼠TASMCs的Cu-ZnSOD、MnSOD mRNA表达,LPS-PTK-NF-κB-SOD通路可能是其信号转导之一。 5. CCK-8可抑制LPS诱导大鼠TASMCs阿片受体基因表达的增高,且由CCK受体介导,说明内毒素休克过程中,CCK-8与阿片受体之间在基因水平有交互作用,且PKC参与了此过程。


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5 郭亚玲;LOX-1和VCAM-1在糖尿病肾病动脉粥样硬化大鼠中的表达及普罗布考的影响[D];蚌埠医学院;2013年
6 张智;培菲康对高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝病大鼠肠黏膜屏障的作用[D];广西医科大学;2013年
7 耿立敏;牛磺酸对染锰大鼠丘脑氨基酸类神经递质及其相关酶改变的干预作用[D];广西医科大学;2013年
8 杨科峰;基于BCI的大鼠运动行为控制的研究[D];郑州大学;2011年
9 贾涛;麻醉大鼠肠系膜微循环局部酸环境对微血管反应性的影响[D];山西医科大学;2013年
10 钟丽敏;中枢M受体参与毒血症大鼠星形胶质细胞激活及细胞因子分泌的研究[D];苏州大学;2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 ;关木通对大鼠致癌性的实验研究[N];中国医药报;2003年
2 刘霞;诱导多功能干细胞让小鼠长出大鼠胰腺[N];科技日报;2011年
3 ;丹参能加快放创复合伤大鼠创面愈合[N];中国中医药报;2005年
4 郑健刚;杜元灏;石学敏;针刺能增加脑缺血大鼠脑血流量[N];中国医药报;2005年
5 ;新抗病毒抗生素17997在大鼠体内药代动力学和组织分布研究[N];中国医药报;2003年
6 ;刺五加皂甙对大鼠血管性痴呆有防治作用[N];中国中医药报;2005年
7 ;中药复方能逆转腹主动脉缩窄大鼠心肌肥大[N];中国中医药报;2005年
8 孙忻;人类首次获得克隆大鼠[N];科技日报;2003年
9 阿胜;死亡阴影下孕育生机无限[N];医药经济报;2002年
10 程源;父母吸烟会导致婴儿厌食[N];大众卫生报;2004年
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