收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

双苯氟嗪的抗心律失常作用及机制研究

苗庆峰  
【摘要】: 心血管疾病是一类威胁人类健康的疾病,其发病率和死亡率在各类疾病中占首位。而心律失常发生率在心血管疾病中排在首位,故心律失常的治疗就显得尤为重要。目前临床上所用的大多数抗心律失常药物在治疗心律失常的同时,又具有致心律失常作用,或者可引起其它的心血管疾病,这使该类药物的应用受到限制。因此开发研究新的抗心律失常药具有一定的临床意义。 双苯氟嗪是河北医科大学药学院合成的一种新型钙通道阻断剂,其结构与氟桂利嗪相似。众所周知,钙通道阻断剂可以降低心肌细胞内钙,从而可用于钙超载诱发的心律失常。我室以前的研究表明,双苯氟嗪可以降低部分去极化的豚鼠乳头肌标本的超射值、动作电位幅度、0期最大除极速率,缩短平台期以及50%和90%复极化时程。对于兔窦房结起搏细胞,双苯氟嗪可以降低动作电位幅度、0期最大除极速率、舒张期除极速率和自发搏动速率。双苯氟嗪对哇巴因诱发的豚鼠乳头肌迟后除极和触发活动以及异丙肾上腺素诱发的早后除极和触发活动均有抑制作用,另外对异丙肾上腺素诱发的人心房肌纤维迟后除极和触发活动亦表现出抑制作用。这些结果提示双苯氟嗪可能具有抗心律失常作用。因此论文的第一部分采用心律失常整体动物模型,观察双苯氟嗪是否具有抗心律失常作用。通过研究发现双苯氟嗪具有抗心律失常作用。 心律失常的主要诱发因素是心肌细胞内钙超载,因此第二部分应用激光共聚焦显微技术,观察双苯氟嗪对分离的单个豚鼠心肌细胞内钙是否具有调节作用。结果表明双苯氟嗪可以维持心肌细胞内钙稳态,这与本室以往应用膜片钳技术发现的其抑制L-型钙通道的结果相一致。 这些结果可以部分解释双苯氟嗪对离体心肌标本的电生理的影响,如缩短部分去极化的豚鼠乳头肌标本平台期以及50%和90%复极化时程。但对于其可以降低窦房结起搏细胞超射值、动作电位幅度和0期最大除极速率,目前还不能解释,这些电生理参数与心肌细胞膜上的钠通道关系更加密切,推测双苯氟嗪可能影响心肌细胞膜上的钠电流。因此论文第三部分应用全细胞膜片钳技术,观察了双苯氟嗪对分离的单个豚鼠心室肌细胞膜上的钠电流的影响。 第一部分:双苯氟嗪抗实验性心律失常作用研究 目的:观察双苯氟嗪的抗实验性心律失常作用。 方法:采用豚鼠静脉灌注哇巴因、大鼠心肌缺血再灌注和小鼠吸入氯仿诱发心律失常模型,灌胃或十二指肠给予不同剂量双苯氟嗪和对照药,MP100生理信号记录分析系统监测动物心电图的方法,比较各组心律失常出现时间或心律失常发生率,以评价双苯氟嗪的抗实验性心律失常作用。 结果:1.双苯氟嗪对哇巴因诱发的豚鼠心律失常的影响在溶剂组,诱发室性早搏(ventricular premature contraction,VP)、室性心动过速(ventricular tachycardia,VT)、室性纤维性颤动(ventricular fibrillation,VF)和心脏停搏(cardiac arrest,CA)时的哇巴因剂量分别为158±30、190±47、232±67和285±71μg·kg~(-1)。预先十二指肠给予双苯氟嗪20 mg·kg~(-1)或维拉帕米20 mg·kg~(-1),可以显著增加诱发各种心律失常时的哇巴因用量,但是预先给予氟桂利嗪20mg·kg~(-1)对诱发心律失常时的哇巴因用量无明显影响。 2.双苯氟嗪对心肌缺血再灌注诱发的大鼠心律失常的影响假手术组动物在观察期间只有1/10动物出现VP和VT,且1分钟后恢复正常,溶剂对照组动物在观察期间VP、VT、VF和CA的发生率均为100%;预先灌胃给予双苯氟嗪20 mg·kg~(-1) 7天可以显著降低VT、VF和CA的发生率(都降至30%,P0.01),双苯氟嗪10 mg·kg~(-1)组动物VT(50%,P0.05)VF(30%,P0.01)和CA(30%,P0.01)的发生率明显降低,但三个剂量双苯氟嗪均不能降低VP的发生率;灌胃给予维拉帕米20 mg·kg~(-1)对VP(40%,P0.01)、VT(40%,P0.01)、VF(0%,P0.01)和CA(0%,P0.01)均有降低作用,而相同剂量的氟桂利嗪只能降低CA(20%,P0.01)的发生率。 3.双苯氟嗪对吸入氯仿诱发的小鼠VF的的影响溶剂组小鼠吸入氯仿后VF的发生率为90%,预先灌胃给予双苯氟嗪40 mg·kg~(-1)(30.8%,P0.05)或维拉帕米40 mg·kg~(-1)(20%,P0.05)后可明显降低VF的发生率,而40 mg·kg~(-1)氟桂利嗪对VF的发生率(50%,P0.05)无显著影响。 小结:双苯氟嗪可以抑制静脉灌注哇巴因诱发的豚鼠VP、VT、VF和CA,可以抑制大鼠心肌缺血再灌注诱发的VT、VF和CA,并且可以降低吸入氟仿诱发的小鼠VF发生率。双苯氟嗪的抗心律失常作用强于其同类化合物氟桂利嗪。 第二部分:双苯氟嗪对豚鼠心室肌细胞内游离钙离子浓度的影响 目的:观察双苯氟嗪对分离的单个豚鼠心室肌细胞内游离钙离子浓度的影响。 方法:用酶解方法分离豚鼠心室肌细胞,用Fluo 3-AM负载后,采用激光扫描共聚焦显微镜测定单个心室肌细胞内钙离子的荧光强度(fluorescence intensity, FI),给药前后细胞内游离钙离子浓度的变化以荧光强度变化率(FI-FI0)/FI0表示。 结果:1.双苯氟嗪可以剂量依赖性地降低正常台氏液和无钙台氏液中豚鼠心室肌细胞细胞内游离钙离子浓度,且相同浓度的维拉帕米(1.0μmol·L-1)与双苯氟嗪作用相似。 2.双苯氟嗪对细胞外高钙诱发的细胞内钙超载有预防作用,当细胞外钙离子浓度由1.0 mmol·L~(-1)升高到10.0 mmol·L~(-1)时,可导致细胞内钙超载,此时有些细胞由于不能耐受钙超载而发生骤缩,预先加入双苯氟嗪或维拉帕米后可以明显抑制这种现象发生,且维拉帕米对细胞内钙超载的抑制作用强于双苯氟嗪。 3.双苯氟嗪对细胞外高钙诱发的细胞内钙超载有治疗作用,当升高细胞外钙诱发细胞内钙超载后,应用双苯氟嗪可以浓度依赖性地降低细胞内游离钙离子浓度,维拉帕米也具有此作用,但其作用弱于相同浓度的双苯氟嗪。 小结:本部分试验结果表明双苯氟嗪可以通过阻断细胞膜上钙通道和/或抑制细胞内钙释放来降低细胞内钙离子浓度,此外,双苯氟嗪对细胞外高钙诱发的细胞内钙超载有预防和治疗作用,这种作用除了上述机制参与外可能还与增加细胞内钙外排有关。 第三部分:双苯氟嗪对豚鼠心室肌细胞膜钠电流的影响 目的:观察双苯氟嗪对分离的单个豚鼠心室肌细胞膜钠电流的影响。 方法:用酶解方法分离豚鼠心室肌细胞,全细胞膜片钳技术记录钠电流。 结果:1.将细胞钳制在-80 mV,施与-80~+50 mV、50 ms、步阶10 mV的去极化脉冲,记录到的电流被10μmol·L~(-1)河豚毒素完全抑制。在该刺激条件下,本电流最大激活电压在-20 mV左右,翻转电位在+30 mV左右,提示该电流为钠电流。 2.双苯氟嗪可以浓度依赖性地抑制钠电流,半数抑制浓度为43.5μmol·L~(-1)。双苯氟嗪对钠电流的抑制作用在冲洗后可部分恢复,说明其对钠通道的抑制作用具有可逆性。 3.双苯氟嗪可使钠电流I-V曲线上移,但对钠电流的电压依赖性特征、最大激活电压以及翻转电位无明显影响。在双苯氟嗪40μmol·L~(-1)存在下,最大激活电压下的峰值电流下降约46%。 4.双苯氟嗪可明显使钠电流稳态失活曲线左移,但不影响曲线的斜率因子。双苯氟嗪40μmol·L~(-1)可使钠电流半数失活电压从-73.0±4.6 mV变化到-82.8±7.2 mV (P0.01)。但是双苯氟嗪对钠电流稳态激活无明显影响,在双苯氟嗪40μmol·L~(-1)存在下,半数激活电压(-33.7±3.6 mV)和斜率因子(5.6±2.4 mV)与对照组相比(-34.9±5.1 mV,6.0±4.8 mV)无显著性差异。 5.双苯氟嗪可以使钠电流从失活状态下恢复明显减慢,双苯氟嗪40μmol·L-1可使恢复时间常数延长(79±28 ms vs 36±11 ms)。 6.双苯氟嗪可使用依赖性和频率依赖性地抑制钠电流。小结:本部分研究结果表明双苯氟嗪可以浓度依赖性、使用依赖性和频率依赖性地抑制心肌钠电流,并且主要作用于钠电流的失活状态。 结论 1.双苯氟嗪可以抑制静脉灌注哇巴因诱发的豚鼠VP、VT、VF和CA,可以抑制大鼠心肌缺血再灌注诱发的VT、VF和CA,并且可以降低吸入氟仿诱发的小鼠室颤发生率。双苯氟嗪的抗心律失常作用强于其同类化合物氟桂利嗪。 2.双苯氟嗪可以通过阻断细胞膜上钙通道或抑制细胞内钙释放来降低细胞内钙离子浓度,此外,双苯氟嗪对细胞外高钙诱发的细胞内钙超载有预防和治疗作用,这种作用除了上述机制参与外可能还与增加细胞内钙外排有关。 3.双苯氟嗪可以浓度依赖性、使用依赖性和频率依赖性地抑制心肌钠电流,并且主要作用于钠通道的失活状态。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 ;安他林(安他唑啉、安他心)[J];中国医药工业杂志;1981年07期
2 韩志君;齐晶;;常用抗心律失常中药作用机制的研究进展[J];中医药信息;2007年02期
3 李涵怡;成建华;;中药在心肌细胞离子通道方面的研究进展[J];中草药;2007年03期
4 Reier,M.J;吕国良;;抗心律失常药:吡美诺[J];药学实践杂志;1986年03期
5 李俊柳,武翠萍;抗心律失常药乙吗噻嗪20例临床观察[J];河北医药;1996年06期
6 梁洪兴;;环一磷酸腺苷,心室纤维震颤和抗心律失常药[J];江西医学院学报;1977年04期
7 戴立春;抗心律失常药磷酸双异丙吡胺(达舒平)已鉴定[J];中国药科大学学报;1980年01期
8 周宏灏,邬文健;黄芪抗心律失常的实验研究(初步报告)[J];中南大学学报(医学版);1983年02期
9 刘鹏;;慢心利及类似口服抗心律失常药[J];世界临床药物;1984年06期
10 李志荣;段艳梅;;心源性猝死的处理[J];国外医学.老年医学分册;1986年02期
11 党立英;王裕民;;克咳敏治疗心律失常16例临床分析[J];中国实用内科杂志;1989年08期
12 陈为敏;心律失常的电生理研究[J];中国实用儿科杂志;1990年03期
13 郭文玉;;乙吗噻嗪治疗充血性心力衰竭患者心律失常的效果和安全性:美国经验小结[J];国际心血管病杂志;1990年05期
14 苏哲坦;;频发室速长期随访结果[J];国外医学.内科学分册;1991年11期
15 赵玉生;王士雯;;抗心律失常药在治疗室性心律失常中的联合应用[J];心血管病学进展;1993年06期
16 黄洁贞;心律失常伴心力衰竭的药物治疗[J];新医学;1994年06期
17 杨宝峰,孙建平,李贵荣,StanleyNattel,周晋,高焕焕;III类抗心律失常药RP58866对豚鼠及犬内向整流及瞬时外向钾电流的作用[J];药学学报;1999年10期
18 徐全胜;;置入心律转复除颤器患者联合抗心律失常药物应用体会[J];临床心血管病杂志;2006年05期
19 边波;万征;;心律失常的上游治疗[J];中国循证心血管医学杂志;2010年03期
20 周智善;顾克家;刘贻孙;韩秀娣;张桂华;;抗心律失常药—茚丙胺的合成[J];中国医药工业杂志;1979年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 苏素文;张国红;陈雪彦;苗庆峰;许彦芳;王永利;;盐酸双苯氟嗪对心室复极过程影响的非临床安全性评价[A];2010年全国药物毒理学学术会议论文集[C];2010年
2 谢建军;趙德化;羅晓星;;组胺H_3受体信号转导机制中细胞内钙变化的研究[A];海峡两岸三地药理学学术报告会论文汇编[C];2001年
3 谢建军;趙德化;羅晓星;;组胺H_3受体信号转导机制中细胞内钙变化的研究[A];海峡两岸三地药理学学术报告会论文汇编[C];2001年
4 田振军;李红艳;张志琪;马新庭;;川芎嗪对心肌细胞钙的影响及其作用机制研究[A];2006第六届中国药学会学术年会论文集[C];2006年
5 迟路湘;杨宗城;吴军;张宁;陈希炜;黎鳌;;严重烧伤早期心肌细胞膜结构损伤的分子病理学基础研究[A];中华医学会第五次全国烧伤外科学术会议论文汇编[C];1997年
6 许琳;张均田;;一叶萩碱对PC12细胞内钙的影响[A];第十一届全国神经药理学术会议论文摘要集[C];2004年
7 戴德哉;;抗心律失常药的现状及进展[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年
8 戴德哉;;抗心律失常药的现状及进展[A];中国药理学会第八次全国代表大会论文摘要集(第一部分)[C];2002年
9 胡锐;张恩户;李宝莉;刘继平;;沙棘脂肪酸对3T3-L1前脂肪细胞增值及细胞内钙水平的影响[A];中华中医药学会中药实验药理分会第八届学术会议论文摘要汇编[C];2009年
10 陈振云;薛清梓;房茂林;;280例PSVT院内急诊药物复律疗效比较及复律瞬间心律失常发生率[A];华东地区第二次急诊医学学术研讨会论文摘要汇编[C];1993年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 苗庆峰;双苯氟嗪的抗心律失常作用及机制研究[D];河北医科大学;2007年
2 郭炜;盐酸双苯氟嗪在大鼠肝微粒体内的代谢特征研究[D];河北医科大学;2011年
3 梅和珊;双苯氟嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[D];河北医科大学;2004年
4 杨宾侠;双苯氟嗪对大鼠脑缺血再灌注保护作用和机制研究[D];河北医科大学;2003年
5 孙英刚;硫化氢对心肌细胞收缩的作用及其机制[D];复旦大学;2008年
6 苏素文;毒毛旋花子苷原的强心作用及其细胞学机制[D];河北医科大学;2003年
7 李荣;延胡索碱及延胡索复方抗冠心病室性心律失常的实验与临床研究[D];广州中医药大学;2007年
8 张英俊;双苯氟嗪脑保护作用的分子机制[D];河北医科大学;2004年
9 周军利;甘氨酸膜受体途径对严重烧伤大鼠心肌保护效应及机制研究[D];第三军医大学;2008年
10 王晨;Apelin对大鼠心肌收缩功能的影响及其机制[D];第四军医大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨欢;双苯氟嗪—苯甲酸共晶的研究[D];河北医科大学;2013年
2 苏倩;双苯氟嗪代谢物对离体大鼠基底动脉的舒血管活性及机制研究[D];河北医科大学;2010年
3 李立;盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的研制[D];河北医科大学;2011年
4 刘向楠;盐酸双苯氟嗪对缺血/再灌注性脑损伤的保护作用及机制研究[D];河北医科大学;2012年
5 黄冬丽;电磁场对心肌细胞膜电压变化及人类健康长寿的影响研究[D];广西大学;2013年
6 孙倩;药物质量控制与体外代谢研究[D];河北医科大学;2010年
7 董佳丽;双苯氟嗪的药代动力学研究[D];河北医科大学;2003年
8 薛健梅;双苯氟嗪对原代培养胎鼠海马神经元的保护作用[D];河北医科大学;2004年
9 武骏;丹酚酸B抗心肌缺血再灌注损伤中钙超载的作用及相关机制研究[D];南京中医药大学;2007年
10 徐林;远端创伤和缺血对心肌细胞膜ATP敏感性钾离子通道表达的影响[D];华中科技大学;2013年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 陶春祥 陶钧;抗心律失常药致TPVT[N];中国医药报;2004年
2 韩咏霞;妊娠期如何选用抗心律失常药[N];医药经济报;2000年
3 邬时民;抗心律失常药的发现[N];家庭医生报;2006年
4 新民;服用抗心律失常药需定期做检查[N];农村医药报(汉);2007年
5 龙安民;成也 败也 抗心律失常药[N];健康报;2003年
6 中国药学会科技发展中心 翔实;抗心律失常药领域[N];中国医药报;2006年
7 袁秉煃;病毒性心肌炎是否需长期服药[N];健康报;2006年
8 北京同仁医院心脏中心副主任医师 卢长林;心律失常谨慎用药[N];保健时报;2008年
9 记者 衣晓峰;找出抗心律失常药最佳“靶点”[N];健康报;2001年
10 陈金伟;抗心律失常药有时会“伤心”(上)[N];中国医药报;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978