收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

急性百草枯中毒大鼠肺组织p38MAPK、NF-κB、TGF-β_1、MMPs、TIMPs的变化及褪黑素的治疗作用研究

佟飞  
【摘要】: 百草枯(paraquat,PQ),是目前世界范围内广泛使用的除草剂。随着其在我国农业上的广泛应用,PQ中毒也日趋增多。PQ经皮肤接触、呼吸道及消化道进入体内,造成急性中毒。PQ对人畜均有较强毒性,中毒致死剂量小,口服致死量为30-40mg/kg。PQ中毒病程进展快且目前尚无特效解毒药物,在临床上病死率很高,报道可高达80%以上。肺为PQ中毒的主要靶器官,也是百草枯中毒死亡的主要原因。大剂量中毒常由于急性肺损伤所致的呼吸衰竭及心、肝、肾等多脏器功能衰竭而死亡;较小剂量的中毒往往引起迟发性的肺纤维化,病程相对较长,晚期多死于肺间质纤维化所致的呼吸衰竭。 PO的肺毒性早期表现为急性肺泡炎,以后表现为进行性加重的肺间质纤维化。PO引起肺损伤及后期肺纤维化的病理生理机制还未阐明。由于在PQ中毒早期主要表现为急性肺泡炎性改变,因此有多种促炎细胞因子参与其中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinasesMAPK)作为MAPK家族的成员,其信号转导通路在炎性反应性疾病的发生和发展中具有重要调控作用,能被多种炎性刺激所激活,参与介导细胞应激反应、免疫反应和细胞生长、发育、分裂、死亡以及细胞间的功能同步等多种过程;而核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)是普遍存在于真核细胞中的一个转录因子,在炎症反应的细胞因子网络调节中起关键作用,最新研究发现NF-κB可以氧自由基激活,这种活化效应可被抗氧化剂所抑制。近年来研究表明,肺间质纤维化是细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的过度沉积造成的,这种过度沉积不仅是由于ECM合成增多,更大程度上是ECM降解减少即合成和降解不平衡引起的。其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其组织抑制因子(tissueinhibitor of metalloproteinnase,TIMPs)在ECM合成/降解的调节过程中起着非常重要的作用,而在某些MMPs基因的启动子区域存在有NF-κB的结合位点。TGF-β_1是参与肺纤维化的细胞因子中研究最深入、作用最重要的因子。它能促进成纤维细胞合成胶原蛋白、纤维连结蛋白、蛋白多糖等细胞外基质,促进细胞外基质的沉积;它还能减少基质降解蛋白酶的产生,增加这些蛋白酶抑制物的水平,因此其在肺纤维化过程中起重要作用。 褪黑素(melatonin,MT)是由松果体分泌的一种吲哚胺类激素,研究发现MT具有高亲脂性,因此具有高度弥散穿透能力,能在细胞膜、胞浆和细胞核中发挥抗氧化作用。MT可有效清除化学反应中的氧自由基,亦可抑制过氧化氢引起的过氧化脂质含量的升高,还能增强体内抗氧化酶的活性,故能有效保护生物大分子如脂质、DNA免受自由基损伤,从而对氧自由基的损伤起保护作用。是目前已知的抗氧化作用最强的内源性自由基清除剂。推测MT能减轻PQ所致组织过氧化损伤和肺纤维化形成。 p38MAPK、NF-κB、TGF-β_1、MMPs和TIMPs在PQ中毒所致肺损伤中的变化以及MT对它们的影响在国内外尚未见报道。本研究试图通过PQ灌胃染毒制成PQ中毒模型,并给予MT作为干预措施,观察其病情变化及不同时间体内肺组织病理改变,及肺组织中p38 MAPK、NF-κB、TGF-β_1、MMPs与TIMPs的表达变化,了解它们在PQ中毒肺损伤中的作用,进一步探讨PQ中毒肺损伤的发病机制及MT对PQ中毒的治疗作用。本实验共包括三个部分。 第一部分急性百草枯中毒大鼠肺间质改变及其调控机制 目的:观察PQ中毒大鼠体内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活力及肺组织中MMP-2、MMP-9、TIMP-1表达的变化,探讨它们在PQ中毒所致肺组织损伤中的作用。 方法:选择健康成年SD大鼠48只,随机分为两组:对照组(A组)6只,染毒组(B组)42只。B组应用PQ50mg/kg灌胃制作染毒模型;A组生理盐水(NS)灌胃。分别于染毒后1d、3d、7d、14d、21d、28d、35d各取6只大鼠,氯胺酮麻醉后开胸,先心脏取血,测定血清MDA、SOD及GSH-Px活力;而后迅速留取肺组织,测定肺组织匀浆羟脯氨酸含量,采用RT-PCR法测定肺组织MMP-2、MMP-9及TIMP-1 mRNA的表达;另取肺组织行HE染色、Masson染色、免疫组织化学染色及电镜观察。A组行同样处理。 结果:1.大鼠中毒表现:B组大鼠在染毒后30min~2h即可出现中毒表现,在染毒1~3天最明显。主要表现为:倦怠、嗜睡、烦躁、进食水明显减少;呼吸急促、张口呼吸、口周紫绀;走路不稳、肢体无力、头颤;体重明显下降、松毛、眼鼻血性分泌物、腹泻等。约3d后大鼠中毒症状逐渐好转,7d后体重开始增加。 2.血清与肺组织匀浆指标测定:①B组大鼠血清MDA含量在1d、3d和7d时明显高于A组(P<0.01);14d及以后各时点血清MDA与A组比较不再有统计学意义(P>0.05)。②B组大鼠血清SOD活力染毒后1d即明显下降,7d时血清SOD活力仍明显低于A组(P<0.01);14d及以后各时点血清SOD活力与A组比较无统计学意义(P>0.05)。③B组大鼠血清GSH-Px染毒后1d活力下降,染毒后3d仍明显低于A组(P<0.05);7d及以后各时点则与A组比较无明显差异(P>0.05)。④B组大鼠肺组织匀浆HYP含量于染毒1d、3d、7d与A组比较无统计学意义(P>0.05);14d及以后各时点均明显高于A组(P<0.05)。 3.百草枯中毒大鼠肺组织学变化:①HE染色结果:A组光镜下可见肺泡结构清晰,肺泡壁薄,肺泡腔无炎性细胞浸润,偶有少许红细胞。B组早期为肺泡炎性改变,如肺泡壁毛细血管扩张、瘀血,炎性细胞浸润,肺水肿、弥漫肺出血及肺泡腔塌陷,部分透明膜形成等;后期可见肺泡塌陷明显,成纤维细胞增多,部分肺泡间隔纤维性增厚,可见胶原纤维增生,出现纤维化改变。②Masson染色结果:A组在支气管周围及肺泡间隔区有少量着色绿色的胶原纤维。B组染毒早期(1d、3d、7d)未见明显胶原纤维增生;染毒14d以后可见支气管管壁与肺泡间隔呈纤维性增厚,部分区域胶原纤维不规则排列,阳性面积百分比明显高于A组(P<0.05)。③电镜观察:A组肺组织超微结构无明显异常变化。B组可见到肺泡腔内有水肿渗出液,内含破碎细胞器及红细胞,间质炎性细胞浸润,肺泡Ⅰ型上皮细胞受损,基膜断裂;以后可见肺泡间隔增厚,内含大量增生、肥大的肺泡Ⅱ型上皮细胞,板层小体空泡化,并且可见胶原纤维向肺泡上皮下和毛细血管基底膜内生长。 4.MMP-2、MMP-9及TIMP-1免疫组织化学检测结果:①MMP-2、MMP-9及TIMP-1在A组正常大鼠肺组织中均有少量表达,三者分布范围基本一致,分布在支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及肺内巨噬细胞。②B组大鼠在染毒1d肺组织中MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达即明显强于A组(P<0.01);主要分布在肺内巨噬细胞、支气管上皮细胞及肺泡上皮细胞,血管内皮细胞也有表达,后期还可见其它肺间质细胞有表达。MMP-2至35d时表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05);MMP-9至21d时表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05);而TIMP-1呈持续高水平表达,至35d时表达仍明显高于A组(P<0.01). 5.大鼠肺组织MMP-2、MMP-9及TIMP-1 mRNA的表达:①A组大鼠肺组织中仅有少量MMP-2、MMP-9及TIMP-1 mRNA的表达。②B组大鼠肺组织中MMP-2 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);7d时达高峰;此后开始下降,但直至染毒后28d仍明显强于A组(P<0.05);35d以后与A组相比无统计学差异(P>0.05)。MMP-9 mRNA的表达在染毒1d开始增强(P<0.01);3d即达高峰;7d时仍高于A组(P<0.01);染毒14d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。而TIMP-1 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);14d达高峰;以后持续维持较高水平,至35d仍明显高于A组(P<0.01)。 结论:1.百草枯中毒引起的肺损伤主要表现为早期的急性肺泡炎和以后逐渐进展的肺间质纤维化。 2.百草枯中毒大鼠体内MDA含量升高、SOD及GSH-Px活力下降,说明PQ可引起肺内炎性反应,进而产生的过氧化损伤及肺内氧化-抗氧化系统失衡是造成急性肺损伤的主要机制。 3.百草枯中毒致急性肺损伤后,肺内MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达不同步造成ECM合成和降解不平衡,从而诱导肺纤维化形成。 第二部分急性百草枯中毒大鼠肺组织中NF-κB、TGF-β_1及p38MAPK的变化研究 目的:观察中毒大鼠肺组织中NF-κB活性、TGF-β_1及磷酸化p38MAPK的变化,探讨其在急性百草枯中毒所致肺损伤中的作用。 方法:选择健康成年SD大鼠48只,随机分为两组:对照组(A组)6只,染毒组(B组)42只。B组于染毒后1d、3d、7d、14d、21d,28d、35d各取6只大鼠,留取肺组织。采用电泳迁移率改变分析法(EMSA)测定NF-κB活性,Western blot法测定磷酸化p38MAPK蛋白表达,RT-PCR法测定MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TGF-β_1 mRNA的表达;同时行免疫组织化学观察。A组行同样处理。 结果:1.大鼠肺组织MMP-2、MMP-9、TIMP-1、NF-κBp65及TGF-β_1免疫组织化学检测结果:①MMP-2、MMP-9及TIMP-1在A组正常大鼠肺组织中均有少量表达,三者分布范围基本一致,分布在支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及肺内巨噬细胞。B组大鼠在染毒1d肺组织中MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达即明显强于A组(P<0.01);主要分布在肺内巨噬细胞、支气管上皮细胞及肺泡上皮细胞,血管内皮细胞也有表达,后期还可见其它肺间质细胞有表达。MMP-2至35d时表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05);MMP-9至21d时表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05);而TIMP-1呈持续高水平表达,至35d时表达仍明显高于A组(P<0.01).②NF-κBp65在A组正常大鼠肺组织中表达较弱,主要分布在支气管上皮细胞,以胞浆为主;在B组大鼠肺组织中表达范围明显扩大,支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、肺巨噬细胞、血管内皮细胞及其它的肺间质细胞的胞浆及胞核内均有表达。1d至14d其阳性面积百分比明显高于A组(P<0.01);21d及以后NF-κBp65表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05)。③TGF-β_1在A组大鼠肺组织中有少量表达,主要分布在支气管上皮细胞及少数血管内皮细胞,偶见肺泡巨噬细胞表达。B组在染毒后1d即明显强于A组(P<0.01)。早期可见细支气管上皮细胞、少数肺泡上皮细胞及血管内皮细胞表达,以后可见大量TGF-β_1强阳性的肺巨噬细胞;还可见其它肺间质细胞表达。至35d时TGF-β_1表达仍较A组高(P<0.01)。 2.大鼠肺组织MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TGF-β_1 mRNA的表达变化:A组:正常大鼠肺组织中即有少量MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TGF-β_1 mRNA的表达。B组:大鼠肺组织中MMP-2 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);7d达高峰;此后开始缓慢下降,但直至28d仍明显强于对照组(P<0.05);35d以后则与对照组相比无统计学差异(P>0.05)。MMP-9mRNA的表达1d开始增强(P<0.01);3d时达高峰;7d时仍高于对照组(P<0.01);14d及以后与对照组相比无统计学意义(P>0.05)。而TIMP-1mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);14d达高峰;以后维持在高水平,至35d仍明显高于对照组(P<0.01)。TGF-β_1 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);14d达高峰;以后维持在较高水平,至35d仍明显高于对照组(P<0.01)。 3.大鼠肺组织NF-κB活性的变化:A组大鼠肺组织NF-κB活性很低。而在B组自染毒1d即较A组显著升高(P<0.01);3d时达到高峰(P<0.01);7d及14d时仍高于A组(P<0.01);21d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。 4.大鼠肺组织磷酸化p38MAPK蛋白的变化:A组大鼠肺组织磷酸化p38MAPK表达较少。B组大鼠肺组织磷酸化p38MAPK自1d开始较A组显著升高(P<0.01);3d时达到高峰(P<0.01);7d及14d时仍高于A组(P<0.05);21d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。 结论:本研究显示,中毒大鼠肺组织中NF-κB、p38MAPK及TGF-β_1表达均明显增强,与MMPs/TIMPs的异常表达及比例失衡密切相关。它们之间相互作用,互为因果,参与了肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后的组织修复过程,从而引起肺组织损伤和肺纤维化形成。其中NF-κB和p38MAPK在中毒早期表达增强,可能在肺泡炎阶段起重要作用;而TGF-β_1在中毒后期仍维持高水平,与TIMP的变化一致,可能在纤维化形成过程中发挥更为关键的作用。 第三部分褪黑素治疗急性百草枯中毒大鼠肺损伤的分子机制研究 目的:观察褪黑素(MT)对染毒大鼠体内MDA、SOD、GSH-Px活力及肺组织MMPs、TIMPs、NF-κB、TGF-β_1及p38MAPK表达的影响,探讨MT对急性百草枯中毒的治疗效果。 方法:选择健康成年SD大鼠90只,随机分为三组:①对照组(A组)6只;②染毒组(B组)42只;③MT治疗组(C组)42只:PO灌胃染毒后,给予MT10mg/kg腹腔注射,每日一次;A组和B组每日给予等量NS腹腔注射。分别于染毒后1d、3d、7d、14d、21d、28d、35d各取6只大鼠,氯胺酮麻醉后开胸,先心脏取血,测定血清MDA、SOD及GSH-Px活力;而后迅速留取肺组织,测定肺组织匀浆羟脯氨酸含量;采用RT-PCR法测定肺组织MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TGF-β_1 mRNA的表达;电泳迁移率改变分析法(EMSA)测定NF-κB活性;采用Western blot法测定磷酸化p38MAPK蛋白表达;另取肺组织行HE染色、Masson染色及免疫组织化学染色。A组行同样处理。 结果:1.大鼠中毒表现:B组大鼠在染毒后主要表现为倦怠、嗜睡、烦躁、进食水明显减少;呼吸急促、张口呼吸、口周紫绀;走路不稳、肢体无力、头颤;体重明显下降,松毛、眼鼻血性分泌物、腹泻等。C组经MT治疗后症状体征较B组减轻,尤其是呼吸困难明显减轻,大鼠染毒后体重下降不明显。 2.血清与肺组织匀浆指标测定:①B组大鼠血清MDA含量在1d、3d和7d时明显高于A组(P<0.01);而在C组MT明显抑制了染毒大鼠血清MDA升高趋势,1d、3d及7d时MDA均较B组明显降低(P<0.05),仅1d和3d时与A组比较有统计学意义(P<0.05)。②B组大鼠血清SOD活力染毒后1d、3d和7d时均明显低于A组(P<0.05);C组MT明显增加了染毒大鼠血清SOD活力,1d、3d、7d时SOD活力均较B组增高(P<0.05);仅1d与3d时与A组比较有统计学意义(P<0.05)。③B组大鼠血清GSH-Px活力染毒后1d和3d时明显低于A组(P<0.05);C组MT明显增加了染毒大鼠血清GSH-Px活力,1d和3d时GSH-Px活力较B组增高(P<0.01);所有时间点与A组比较无统计学意义(P>0.05)。④B组大鼠肺组织匀浆HYP含量于染毒1d、3d、7d与A组比较无统计学意义(P>0.05);14d及以后均明显高于A组(P<0.05)。C组经MT干预后,1d、3d、7d及14dHYP含量,与同时间点A组比较无统计学意义(P>0.05);但21d及以后HYP含量明显高于A组同时间点,但仍明显低于B组(P<0.05)。 3.百草枯中毒大鼠肺组织学变化:①HE染色结果:A组光镜下可见肺泡结构清晰,肺泡壁薄,肺泡腔无炎性细胞浸润,偶有少许红细胞。B组早期为肺泡炎性改变,如肺泡壁毛细血管扩张、瘀血,炎性细胞浸润,肺水肿、弥漫肺出血及肺泡腔塌陷,部分透明膜形成等;后期可见肺泡塌陷明显,成纤维细胞增多,部分肺泡间隔纤维性增厚,可见胶原纤维增生,出现纤维化改变。C组MT干预明显减轻了大鼠急性肺泡炎病理改变,早期病变介于A组与B组之间;同时对后期胶原纤维增生有一定抑制作用。②Masson染色结果:A组在支气管周围及肺泡间隔区有少量绿色的胶原纤维。B组染毒早期(1d、3d、7d)未见明显胶原纤维增生;染毒14d以后可见支气管管壁与肺泡间隔呈纤维性增厚,部分区域胶原纤维不规则排列,阳性面积百分比明显高于A组(P<0.01)。C组MT干预后,1d至14d时未见明显胶原纤维增生;染毒21d以后可见胶原纤维逐渐增多,但仍低于B组(P<0.05)。 4.治疗前后MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TGF-β_1及NF-κBp65免疫组织化学检测结果:①A组:MMP-2在正常大鼠肺组织中很弱的表达。B组:染毒后1d至28d时肺组织中MMP-2表达明显高于A组(P<0.05):至35d时MMP-2表达减弱,与A组比较无统计学意义(P>0.05)。C组:肺组织中MMP-2表达在1d至28d时明显弱于B组(P<0.05);但在1d至21d仍明显高于A组(P<0.01)。②A组:MMP-9在正常大鼠肺组织中表达很弱。B组:染毒后肺组织中MMP-9表达增强,在1d至14d,阳性面积百分比与A组比较有统计学意义(P<0.05)。C组:肺组织中MMP-9表达在1d至14d明显弱于B组,(P<0.01);但在1d至7d时仍高于A组(P<0.01)。⑧A组:TIMP-1在正常大鼠肺组织中有少量表达。B组:染毒后1d肺组织中TIMP-1表达即明显强于A组(P<0.01);至35d时仍高于A组(P<0.01)。C组:肺组织中TIMP-1明显减弱,在1d至35d均弱于B组(P<0.01);但各时间段仍强于A组(P<0.01)。④A组:NF-κBp65在正常大鼠肺组织中表达很弱,以胞浆为主。B组:染毒早期肺组织中NF-κBp65表达即增强,在1d至14d,阳性面积百分比与A组比较有统计学意义(P<0.01)。C组:肺组织中NF-κBp65表达在1d至14d明显弱于B组(P<0.01);但在1d至7d时仍明显高于A组(P<0.01)。⑤A组:TGF-β_1在正常大鼠肺组织中有少量表达。B组:染毒后1d肺组织中TGF-β_1表达在1d至35d时均明显高于A组(P<0.01)。C组:肺组织中TGF-β_1表达在1d至35d时均明显弱于B组(P<0.01)。但各时间点仍强于A组(P<0.01)。 5.治疗前后肺组织MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TGF-β_1 mRNA的变化:①MMP-2 mRNA的表达:A组:正常大鼠肺组织中即有少量MMP-2mRNA的表达。B组:大鼠肺组织中MMP-2 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);7d达高峰;14d至28d仍明显强于A组(P<0.05);35d与A组相比无统计学差异(P>0.05)。C组:MMP-2 mRNA的表达自1d至28d时均较B组明显减弱(P<0.05);但在1d至14d时仍明显高于对照组(P<0.01);21d及以后与对照组相比无统计学意义(P>0.05)。②MMP-9mRNA的表达:A组:正常大鼠肺组织中MMP-9 mRNA的表达很少。B组:MMP-9 mRNA的表达1d开始增强(P<0.01);3d时达高峰,以后逐渐减弱;14d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。C组:MMP-9mRNA的表达自1d至7d时较B组明显减弱(P<0.05);仅1d至3d时高于A组(P<0.01);7d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。③TIMP-1mRNA的表达:A组:正常大鼠肺组织中即有少量TIMP-1 mRNA的表达。B组:TIMP-1 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.05);14d达高峰(P<0.01);以后维持在高水平,至35d仍明显高于A组(P<0.01)。C组:TIMP-1 mRNA的表达从1d至35d均较B组明显减弱(P<0.05);但在1d至28d时均高于A组(P<0.05)。④TGF-β_1 mRNA的表达:A组:正常大鼠肺组织中即有TGF-β_1 mRNA的表达。B组:大鼠肺组织中TGF-β_1 mRNA的表达从1d就明显增强(P<0.01);14d达高峰(P<0.01);以后维持在较高水平,至35d仍明显高于A组(P<0.01)。C组:TGF-β_1 mRNA的表达从1d至35d均较B组减弱(P<0.05);但所有时间点仍高于A组(P<0.05)。 6.治疗前后染毒大鼠肺组织NF-κB活性的动态变化:A组大鼠肺组织NF-κB活性很低。B组大鼠肺组织NF-κB活性1d开始较A组显著升高(P<0.01);3d时达高峰(P<0.01);7d及14d时仍高于A组(P<0.01)。C组NF-κB活性较B组明显减弱(P<0.01);在1d时最高,以后逐渐下降,在14d时与A组相比无统计学意义(P>0.05)。 7.染毒大鼠肺组织磷酸化p38MAPK蛋白的变化:A组大鼠肺组织磷酸化p38MAPK蛋白表达较少。B组大鼠肺组织磷酸化p38MAPK蛋白1d开始较A组显著升高(P<0.01);3d时达高峰(P<0.01);以后逐渐下降,21d及以后与A组相比无统计学意义(P>0.05)。C组磷酸化p38MAPK蛋白表达1d至14d时较B组明显减弱(P<0.01);仅1d至7d时高于对照组(P<0.05);在14d时与A组相比无统计学意义(P>0.05)。 结论:应用MT治疗,可明显降低百草枯中毒大鼠血清MDA含量,增加SOD及GSH-Px活力;减轻染毒大鼠肺组织早期的炎性改变及后期的肺纤维化趋势,这可能与MT较强的抗氧化功能以及降低肺组织NF-κB活性,减少TGF-β_1、磷酸化p38MAPK的表达,调节MMPs和TIMPs之间的平衡有密切关系。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 刘明伟;林昕;张明谦;曲艳;卜向东;;血必净对急性百草枯中毒鼠肺NF-κB活性及肺损伤保护的影响[J];重庆医学;2010年01期
2 杨晓丽;;香菇多糖对CMT93细胞侵袭转移能力的影响[J];中药药理与临床;2009年03期
3 宋恩学;张炜;刘银坤;周剑萍;杜国平;;白血病抑制因子对人早孕滋养细胞MMP-2、MMP-9和TIMP-1表达的调节[J];生殖与避孕;2007年07期
4 秦冰;瞿峰;;TIMP-1、MMP-2、MMP-9在大肠癌组织中表达的临床意义[J];胃肠病学和肝病学杂志;2008年11期
5 王俊伟,张玉昆,唐天华,任海全,张伟,姜国胜;HL-60细胞ATRA诱导后MMP-9/TIMP-1表达的变化[J];现代免疫学;2005年03期
6 李俊英;何庆;;硫酸镁对大鼠百草枯中毒肺损伤的干预及对COX-2的表达影响[J];世界急危重病医学杂志;2007年05期
7 赵宏儒;;百草枯中毒致肺损伤12例临床分析[J];中国医药指南;2010年01期
8 刘爱霞;李光熙;段大航;;国内中药对百草枯中毒引起的肺损伤实验治疗研究现状[J];中国民康医学;2008年04期
9 陈桂秋;王丽萍;牛春波;苏海兰;卢一艳;张秀茹;;子宫内膜腺癌中MMP-2、MMP-9的表达及意义[J];中国现代医药杂志;2010年05期
10 陈英杰,陶雅君,聂玉琢,葛凤霞,吕申;导管来源乳腺癌细胞MMP-9与MMP-2的表达与其分化、转移的关系[J];大连医科大学学报;2003年02期
11 王宏伟;王书轩;丁长伟;;百草枯中毒致肺损伤的CT表现[J];生物医学工程与临床;2008年02期
12 宋瑞华;许翠萍;;MMP-9和MMP-2在非酒精性脂肪肝模型大鼠肝脏组织中的表达及意义[J];求医问药(下半月);2011年05期
13 邢鹏毅;梁家明;姚斯元;朱杏莉;郭建平;;百草枯中毒致肺损伤的64层螺旋CT表现[J];实用医药杂志;2010年12期
14 王晓燕,张艳开,任国春;MMP-2和MMP-9表达与卵巢上皮性癌侵袭转移的关系[J];中国肿瘤临床与康复;2004年05期
15 李铁臣,孔丽娜,孙青,丁华峰,卢林明;子宫内膜异位症中MMP-2、MMP-9表达的研究[J];皖南医学院学报;2005年02期
16 单岩;张谦;牛扶幼;;血清基质金属蛋白酶对急性冠脉综合征的诊断及预后判断价值[J];中国医师进修杂志;2006年07期
17 宋红转;何庆;;红霉素干预百草枯急性中毒性肺损伤机制的初步研究[J];华西医学;2008年06期
18 丁政云;蔡丽;刘丽娟;李鑫;张晓君;李艳菊;;扁平苔藓皮损MMP-2、MMP-9的表达及外周血MMP-9的检测[J];中国麻风皮肤病杂志;2008年02期
19 张磊;曹晓滨;;翼状胬肉手术标本中MMP-2及MMP-9的表达和意义[J];眼外伤职业眼病杂志(附眼科手术);2008年11期
20 李景栋;金抗;杨云鹤;于杉;孙俊萍;金阗;;热休克蛋白70在百草枯诱导的肺部炎性反应中的表达[J];中国医科大学学报;2010年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 金抗;;5-脂氧化酶与百草枯中毒肺损伤的相关性研究[A];中华医学会急诊医学分会第十三次全国急诊医学学术年会大会论文集[C];2010年
2 燕晓雯;李维勤;王浩;黎介寿;李宁;;高流量持续血液滤过改善急性重症胰腺炎相关肺损伤机制研究[A];中华医学会第十一届全国胰腺外科学术研讨会论文汇编[C];2006年
3 常秀丽;邵春风;周志俊;;四氢吡咯二硫代氨基甲酸酯对百草枯致大鼠肺损伤的研究[A];中国科学技术协会第十届年会21分会场论文汇编[C];2008年
4 菅向东;阚宝甜;刘峰;郭辉;王忠伟;宁琼;;职业性急性百草枯中毒的救治[A];中华预防医学会第十八次全国职业病学术交流大会论文汇编[C];2009年
5 孙明莉;姜晓明;及志勇;刘晓亮;;血必净注射液成功治疗2例百草枯中毒病例报告[A];2010全国中西医结合危重病、急救医学学术会议论文汇编[C];2010年
6 邓向阳;;2例急性百草枯中毒护理体会[A];湖南省预防医学会劳动卫生专业委员会2009年学术交流会议论文集[C];2009年
7 肖雄斌;;百草枯中毒诊疗规范[A];湖南省预防医学会劳动卫生专业委员会2009年学术交流会议论文集[C];2009年
8 俞俊春;;2例百草枯中毒患儿的急救与护理[A];2011年浙江省医学会儿科学分会学术年会暨儿内科疾病诊治新进展国家级学习班论文汇编[C];2011年
9 操秋娥;;综合用药对百草枯中毒患者口腔溃疡疗效观察[A];第8届全国重症监护专科护理新进展研讨会论文汇编[C];2011年
10 陈新利;;百草枯中毒的护理[A];全国中毒与救治学术交流会暨中国毒理学会中毒与救治专业委员会成立大会专刊[C];2002年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 佟飞;急性百草枯中毒大鼠肺组织p38MAPK、NF-κB、TGF-β_1、MMPs、TIMPs的变化及褪黑素的治疗作用研究[D];河北医科大学;2006年
2 刘洪斌;急性出血坏死性胰腺炎肺损伤发病机制及中药治疗的实验研究[D];天津医科大学;2004年
3 符洋;贝纳普利抑制家兔肾下腹主动脉瘤形成的研究[D];中南大学;2009年
4 宋玉强;低频超声辅助尿激酶溶栓治疗大鼠脑梗死的作用机制及对MMP-9和TIMP-1表达的影响[D];山东大学;2010年
5 徐颖;黄连总生物碱的提取及其对实验性糖尿病肾病大鼠的保护作用及机制的初步研究[D];第三军医大学;2006年
6 张晓晶;EGFR信号通路在黑色素瘤中调节紫杉醇耐药和侵袭转移机制探讨[D];中国医科大学;2005年
7 车颖;中药肝复康治疗大鼠肝纤维化的实验研究[D];大连医科大学;2004年
8 茹永新;红景天对博莱霉素诱导的大鼠肺损伤干预作用实验研究[D];天津中医学院;2004年
9 申翼;基质金属蛋白酶-9与体外循环肺损伤的研究[D];第二军医大学;2005年
10 孟祥雁;sCD40L、MMP-2、MMP-9与冠状动脉病变相关性及瑞舒伐他汀干预作用的研究[D];吉林大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 万美燕;缬沙坦对实验性大鼠肾间质TGF-β、MMP-9、TIMP-1表达的研究[D];青岛大学;2006年
2 刘坤;黄蘑碱溶性多糖抗肿瘤作用及其体内对MMPs/TIMPs的调节作用的研究[D];吉林大学;2006年
3 禹辉;扁平苔藓皮损中MMP-2、MMP-9、TIMP-1的表达[D];山西医科大学;2008年
4 周红艳;胃癌MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达与淋巴结转移及生存时间的关系[D];武汉大学;2005年
5 朴松哲;染料木黄酮对大鼠子宫内膜异位症的抑制作用及对MMP-9、TIMP-1表达的影响[D];延边大学;2010年
6 郑兰;MMP-2及TIMP-1在染料木黄酮治疗大鼠子宫内膜异位症中的表达[D];延边大学;2010年
7 吴紫玉;妇瘤方调节子宫肌瘤模型大鼠MMP-9、TIMP-1的实验研究[D];湖南中医药大学;2011年
8 姚晓利;米诺环素与缺血后处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注后MMP-9及TIMP-1表达的实验研究[D];泸州医学院;2011年
9 李悦;β-榄香烯对血管内皮细胞增殖、凋亡、成血管能力及MMP-2、MMP-9活性的影响[D];中国医科大学;2010年
10 宋瑞华;瘦素、MMP-2和MMP-9在非酒精性脂肪肝病模型大鼠肝脏组织中的表达[D];山西医科大学;2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 中国预防医学科学院中毒控制中心 张寿林 周晓蓉;百草枯中毒救治必须快[N];健康报;2000年
2 龚陆丹;除草剂——百草枯中毒的急救[N];农村医药报(汉);2008年
3 曹志新 达娃旺杰;毒气吸入肺损伤[N];健康报;2004年
4 严佶祺;供肝热缺血时间延长可致肺损伤[N];中国医药报;2003年
5 琳琳;干细胞有望修复肺损伤[N];中国医药报;2002年
6 ;拉扎碱类药预防肺损伤研究近况[N];中国医药报;2003年
7 王雪飞 马威 王云彦;SARS病毒如何引发肺损伤[N];健康报;2005年
8 哈尔滨医科大学药学院博士 张荣衣晓峰 陈英云 整理;放射性肺损伤机制新解[N];健康报;2008年
9 本报记者 慕欣;4种中毒值得基层医生关注[N];医药经济报;2011年
10 吴一福;黄芩甙对胰腺炎肺损伤具有保护作用[N];中国医药报;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978