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复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸的研制

魏红  
【摘要】: 目的:高血压是最常见的心血管疾病,是全球范围内重大的公共卫生问题,流行病学研究显示:世界高血压患病率平均为10%,中国的发病率为11.08%,尤其是广州、上海和北京等地发病率颇高,约为14%左右,进入90年代以来,居民高血压的患病率上升了32%,农村则上升了36%。因此,有效预防和治疗高血压在我国已是刻不容缓的大事。抗高血压药物根据机制不同可分为七大类,达百余种,但大多数抗高血压药单独使用效率约在40%~60%[1] ,故常需联合使用才能有效地控制高血压,最大限度地提高药物疗效和避免毒副作用。马来酸依那普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),非洛地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB),两类药物联合应用具有组方合理、有效降压、副作用少、保护脏器、服用方便等优点。本实验研制了二者的复方滴丸制剂,使其在具有上述优点的同时能够控制药物释放,增加药物溶解度,达到长效和高效的目的。 方法:在文献和预实验基础上初步确定复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸的制备处方,选择PEG 6000、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆为基质,在预实验的基础上考察影响滴丸成型的各个因素,在单因素考察的基础上通过三因素三水平的正交实验,以圆整度合格率,丸重差异相对标准偏差为评价指标,综合考察滴距、药液温度、滴速的影响,确定滴丸的优化制备工艺。然后在对滴丸制备过程中各种影响药物释放的因素进行单因素考察的基础上,通过三因素三水平的正交实验制备九个处方的滴丸并进行释放度实验,用相似因子法评价其体外释药曲线的相似性,以2、6、10h的释放量为标准确定复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸滴丸的优化处方。 按优化处方制备三批滴丸,进行中试放大实验,并用体外释放度实验,考察批与批之间药物释放的重现性,将其体外释放数据用Higuchi模型、零级和一级方程进行拟合。 对制成的滴丸进行了质量控制研究,主要考察了性状、鉴别、检查、含量测定、释放度测定等一系列制剂规定的检查项目。 稳定性实验:将自制的复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸进行高温度、湿度、强光照射的影响因素实验及长期实验,分别于制备后一个月,两个月,三个月,测定含量和释放度,考察其稳定性。 体内药代动力学实验:以家兔为实验动物,采用随机分组的方法将家兔分为两组,分别口服给予复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸和市售马来酸依那普利片,洗脱两周后进行交叉实验。用高效液相色谱法测定其给药后不同时间点的血药浓度,测定结果用3p97药代动力学程序软件进行处理,计算各种药动学参数。 结果:通过单因素考察和正交实验,筛选出滴丸的优化制备工艺和最佳处方,根据优化处方制备的滴丸丸形圆整、大小均一、硬度适中、色泽一致。优化处方制备的三批滴丸,体外释放具有良好的重现性,说明其制备工艺稳定。 复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸脆碎度为0.64%。含量均匀度的测定:马来酸依那普利A+1.80S值为4.24,非洛地平A+1.80S值为3.88,二者均小于15,符合中国药典2005年版二部附录ΧE的规定。选用高效液相色谱法测定滴丸中两组分含量,在21.08μg·ml-1~105.4μg·ml-1范围内,马来酸依那普利浓度与峰面积呈线性相关。线性回归方程为Y=15463X+32439(r=0.9999)。精密度实验和重复性实验的RSD值分别为0.41%和0.85%。平均回收率为100.5%,RSD值为0.52%;在22.3μg·ml-1~111.5μg·ml-1范围内,非洛地平浓度与峰面积呈线性相关。线性回归方程为Y=82286 X+40711(r=0.9999)。精密度实验和重复性实验的RSD值分别为0.28%和1.03%。平均回收率为99.53%,RSD值为0.74%;辅料对测定方法无干扰。复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸体外释放重现性好,1h马来酸依那普利释放均不低于90%,非洛地平的释放量符合2h释药10%~30%,6h释药42%~68%,10h释药75%以上的规定。 稳定性实验:影响因素实验中,在92.5%的相对湿度下滴丸10天增重10%左右,体积变大,硬度减小;在40℃条件下,滴丸中两种成分均较稳定,释放数据与优化处方相比基本无变化。强光照射实验发现:滴丸中两成分对光均较敏感,在生产及贮存过程中,应严格避光保存。长期实验于放置一个月、两个月、三个月后取样做释放度实验,结果无显著变化。 药物动力学研究:根据所选液相条件进行实验,结果显示,滴丸中成分马来酸依那普利体内药动学符合二室吸收模型,其主要的药代学参数分别为:受试制剂参比制剂T1/2α(h) 0.262±0.12 0.748±0.14 T1/2β(h) 2.289±0.43 4.38±3.21 T1/2Ka(h) 0.570±0.18 0.459±0.15 Tmax(h) 2.17±0.41 1.04±0.25 Cmax(ng·ml-1) 65.54±4.37 84.57±6.79 AUC(ng·ml-1)*h 228.9±18.6 188.7±42.6 F(%) 121.3 100 复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸中成分马来酸依那普利与市售片剂相比,药物达到峰浓度的时间延长,生物利用度明显提高。 结论:复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸具有良好的体外释药特征,其成分非洛地平体外可持续释药10h,重现性好,药物释放符合Higuchi模型。同时建立了复方马来酸依那普利/非洛地平滴丸的鉴别、检查、含量测定、释放度测定的方法,为考察滴丸的质量提供了可靠方法。体内实验证明滴丸中成分马来酸依那普利的药物达峰时间比市售片剂延长,且提高了生物利用度。


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