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大鼠脑梗死后出血性转化脑损伤机制的研究及K_(ATP)通道的作用

杨燚  
【摘要】: 目的:缺血性脑血管病是常见病、多发病,病死率和致残率均高。早期溶栓是急性期脑梗死(cerebral infarction,CI)有效的治疗方法,脑梗死后出血性转化(hemorrhagic transformation,HT)是溶栓治疗的主要并发症之一,为一种特殊类型的缺血性卒中。近年来,三磷酸腺苷敏感性钾通道(adenosine triphosphate sensitive potassium channels,KATP通道)成为缺血性卒中研究的热点之一,研究发现脑缺血早期KATP通道开放,可能是拮抗缺血性脑损伤一种重要的内源性代偿机制。HT在脑梗死区继发出血,与单纯的缺血性脑损伤不同,病理过程较为复杂。HT后脑组织病理改变及损伤机制如何,KATP通道是否参与其病理过程,梗死区中自身动脉血液成分是否会对缺血损伤后的脑组织产生进一步影响?这些问题尚有待于对HT进行更加深入的研究。 建立成功的动物模型是疾病研究的基础,本研究目的在于建立CI模型,然后结合成熟的脑出血动物模型技术,建立稳定的HT大鼠模型,模拟自身动脉血对缺血脑组织的影响。在此基础上对HT及CI后神经功能缺损、脑水肿及脑组织三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase,ATPase)、琥珀酸脱氢酶(succinic dehydrogenase,SDH)活性及丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量进行对比研究,并对HT后脑组织病理学改变进行观察,探讨HT后继发神经元损伤的机制;同时应用KATP通道抑制剂格列苯脲(Glibenclaimide,Gli)进行干预,验证KATP通道是否参与HT的病理过程。 方法:采用成年健康雄性Sprague-Dawley大鼠,随机分为HT组、CI组、Gli干预(Gli+HT,GH)组和假手术(Sham)组。应用Longa等的线栓法建立CI大鼠模型。在CI模型基础上结合脑出血动物模型技术,应用两步法建立HT大鼠模型:第一步参照Longa等的线栓法制作大鼠右侧大脑中动脉闭塞模型;第二步采用立体定向技术,将中等量(50μl)自体尾动脉血注入脑梗死区尾壳核部位。术后3 h、6 h、12 h和24 h对大鼠进行神经功能评分,包括Longa评分法、Berderson评分法和平衡木评分法。评分完毕将动物断头处死,留取病变侧脑组织分别进行含水量测定及ATPase、SDH、MDA测定。采用2% 2,3,5-三苯基四唑氮红(triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色大体观察HT脑组织,苏木精-伊红(hemotoxylin-esion,HE)染色光学显微镜观察及乙酸双氧铀和枸橼酸铅双重染色透射电子显微镜观察HT脑组织病理学观察。 结果: 1 HT和CI大鼠均出现不同程度的左侧肢体偏瘫和右侧Horner征,术后各时间点HT组、CI组三项神经功能评分均高于Sham组(P0.05),HT组与CI组三项评分均无统计学差异(P0.05)。 2 HT组和CI组大鼠病变侧脑组织含水量均在术后3 h开始升高。术后12 h、24 h HT组病变侧脑组织含水量为(85.16±0.64)%、(85.20±0.63)%,CI组病变侧脑组织含水量为(84.80±0.74)%、(85.47±1.04)%,均明显升高。术后各时间点HT组、CI组病变侧脑组织含水量均无统计学差异(P0.05)。 3病变侧脑组织ATPase活性比较:术后3 h、6 h HT组与CI组无统计学差异(P0.05),术后12 h、24 h HT组(46.24±8.82,26.84±3.26)高于CI组(27.77±6.14,19.21±3.67)(P0.05)。术后各时间点GH组(36.65±3.61,27.45±4.65,22.93±7.14,19.60±4.07)均低于HT组(37.86±2.84,45.20±5.27,46.24±8.82,26.84±3.26)(P0.01),术后3 h、6 h GH组(36.65±3.61,27.45±4.65)低于CI组(36.67±1.25,43.40±4.87)(P0.01),术后12 h、24 h GH组与CI组无统计学差异(P0.05)。 4病变侧脑组织SDH活性比较:术后3 h HT组、CI组、GH组无统计学差异(P0.05);术后6 h、12 h HT组(0.54±0.08,0.56±0.05)、CI组(0.56±0.03,0.59±0.03)无统计学差异(P0.05),均高于GH组(0.45±0.04, 0.47±0.01)(P0.05);术后24 h HT组(0.55±0.05)高于CI组(0.45±0.07)和GH组(0.44±0.08)(P0.05),CI组、GH组无统计学差异(P0.05)。 5病变侧脑组织MDA含量比较:术后12 h HT组(3.96±0.44)低于CI组(5.57±0.51)和GH组(5.62±0.49)(P0.01),术后24 h HT组、CI组、GH组无统计学差异(P0.05)。 6 HT大鼠脑组织经TTC染色后,正常脑组织呈红色,右侧大脑中动脉供血区呈白色,为梗死区,在梗死区中可见一类圆形血肿。 7大鼠HT后24 h脑组织病理学观察可见梗死区中大量红细胞聚集,周围组织结构疏松,神经元退变,间质水肿;超微结构病理改变包括线粒体肿胀、内质网扩张等。 结论:应用两步法制作的HT大鼠模型简单易行、稳定性好,是基础研究和治疗干预较为理想的动物模型。CI早期继发中等量出血的HT与单纯CI比较:神经功能缺损和脑水肿均未恶化;脑组织ATPase活性、SDH活性及MDA含量所反映的脑损伤程度无加重甚至相对较轻,与KATP通道开放有关,可能为一种自身内源性代偿。以上各项结果均说明,脑梗死后继发中等量出血性转化后并没有明显加重缺血脑组织的进一步损伤,提示CI患者在继发HT后临床症状可能并无明显的变化,与临床相一致。


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