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吗啡依赖及戒断大鼠中枢CCK-8基因表达的变化

刘建亮  
【摘要】: 目的:药物依赖(drug dependence)是一种慢性、复发性的脑疾病,可引起大脑发生病理性变化。在我国滥用的毒品主要是阿片类物质,阿片类物质依赖包括身体依赖(表现为停药后的戒断症状)和精神依赖(表现为满足感和重新用药的渴求)。与阿片依赖及耐受相关的因素有内源性阿片肽、阿片受体及其受体后信号转导系统功能状态的适应性改变等。胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)最早发现于肠道并作为胃肠激素调节胆囊收缩和胰腺的生长分泌,后来的研究发现CCK广泛存在于中枢和周围神经系统,作为神经递质或调质发挥重要作用。CCK-8是目前已知的作用最强的内源性抗阿片肽,已有研究表明,CCK-8参与慢性吗啡依赖及戒断,但作用机制尚不清楚。本实验通过观察慢性吗啡依赖及戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马CCK-8基因表达的变化,以探讨CCK-8在吗啡依赖及戒断反应中可能的作用。 方法:健康雄性Wistar大鼠36只,体重180~200 g,随机分组,每组12只,实验分为:生理盐水对照组(NS组)、吗啡依赖组(MOR组)、纳络酮催促戒断组(NAL组)。以剂量递增法(10mg·kg-1, 20mg·kg-1, 30mg·kg-1,40mg·kg-1, 50mg·kg-1)连续5天皮下注射吗啡建立吗啡依赖模型,以纳络酮5mg·kg-1单次腹腔注射建立吗啡依赖催促戒断模型,观察纳络酮催促戒断症状并评价造模是否成功;纳络酮戒断后1小时处死大鼠取额叶皮质、尾壳核、海马,每组取6只应用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测CCK-8 mRNA含量;每组另外6只应用免疫组化(IHC)检测额叶皮质、尾壳核、海马CCK-8蛋白含量。用SPSS 11.5统计软件对实验数据进行分析,以P0.05为差异有显著性。 结果: 1.吗啡依赖动物模型的建立NS组和MOR组大鼠体重分别下降1.85±0.62g和2.63±0.8g,二者无显著差异,而NAL组大鼠体重下降(13.67±2.5g)较MOR组明显增加(P0.01);NS组和MOR组大鼠无一例发生跳跃反应,NAL组在注射纳络酮后的15min内跳跃次数达到33.7±3.99次,与MOR组相比明显增加(P0.01);注射纳洛酮后,NAL组大鼠均出现湿狗样震颤、不同程度的激惹、咬牙、流涎、腹泻以及扭体,戒断症状分值明显高于NS和MOR组(P0.01),其中NS组和MOR组大鼠评分均为0分,而NAL组大鼠的评分达到32.7±3.62。表明成功建立了吗啡身体依赖和纳络酮催促戒断动物模型。 2.吗啡依赖及戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马CCK-8 mRNA含量的变化 MOR组大鼠尾壳核CCK-8 mRNA含量(0.609±0.030)较NS组(0.458±0.062)显著增高(P0.01),NAL组CCK-8 mRNA含量(0.437±0.059)较MOR组显著降低(P0.01),NAL组CCK-8 mRNA含量与NS组之间无明显差异(P0.05);额叶皮质、海马CCK-8 mRNA含量在各组之间无明显差异(P0.05)。 3.吗啡依赖及戒断大鼠额叶皮质、尾壳核、海马CCK-8蛋白含量的变化 MOR组大鼠尾壳核CCK-8蛋白含量(1.300±0.067)较NS组(0.956±0.058)显著增高(P0.01),NAL组CCK-8蛋白含量(0.956±0.084)较MOR组显著降低(P0.01),NAL组CCK-8蛋白含量与NS组之间无明显差异(P0.05);额叶皮质、海马CCK-8蛋白含量在各组之间无明显差异(P0.05)。 结论: 1.慢性吗啡依赖大鼠尾壳核CCK-8基因表达升高,纳络酮能够翻转此效应。 2.慢性吗啡依赖及纳络酮催促戒断大鼠,额叶皮质、海马CCK-8基因表达无变化。


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