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大剂量盐酸氨溴索对大鼠百草枯中毒肺泡表面活性物质影响的研究

王佳  
【摘要】: 目的:百草枯(Paraquat,PQ)是目前世界范围内使用较广泛的除草剂之一,对人畜有较高毒性。由于其中毒致死量小,且目前尚无特效解毒剂,故病死率较高,国内个别报道病死率可达80%以上。肺脏是百草枯中毒后主要损害的靶器官,可造成急性呼吸窘迫综合征(ARDS),是PQ中毒患者的主要死亡原因。 目前普遍认为百草枯中毒所造成的肺损伤主要与氧自由基、过度脂质过氧化反应所产生脂质过氧化以及体内还原型谷光甘肽(GSH)含量减少有关。现在临床上主要应用糖皮质激素、免疫抑制剂及抗自由基等药物,减低PQ诱导的过氧化损伤。有研究表明,百草枯中毒可造成肺泡表面活性物质(ps)异常,可能是造成百草枯中毒急性肺损伤的原因。 盐酸氨溴索是一种具有多种生物学效应的粘液溶解剂。盐酸氨溴索可抑制肺泡巨噬细胞溶酶体内的磷脂酶A的活性,降低其对磷脂的降解作用,促进细胞内的谷胱甘肽(GSH)的合成,对抗氧自由基的破坏作用。 因此,本实验通过腹腔注射百草枯建立大鼠急性肺损伤模型,观察大剂量盐酸氨溴索对肺泡表面活性蛋白C(SP-C)及氧化-还原各指标的影响,评价大剂量盐酸氨溴索对百草枯中毒所致急性肺损伤的治疗作用。 方法:将136只SD大鼠,体重250-300克,随机分入以下三个实验组:①生理盐水组(NS组,n=24):腹腔注入等容量生理盐水,1.25ml/kg;②百草枯组(PQ组,n=56):腹腔注入2%百草枯(25mg/Kg)稀释液;③氨溴索治疗组(ambroxol treatment,AT组,n=56):百草枯染毒后每日腹腔注入含盐酸氨溴索(40mg/kg)的等容量生理盐水,1.25ml/kg。PQ组和AT组再分别按时间点随机均分为4组,分别为实验1d组、3d组、5d组、7d组。其中,NS组24只,各时间点均为6只;PQ组1d组、3d组、5d组各12只,7d组20只;AT组1d组、3d组、5d组各12只,7d组20只。7d组观察病死率。麻醉动物后,自下腔静脉处取静脉血,常规测定血液中WBC的总数,PMN百分比,丙二醛(MDA)的含量,超氧化物歧化酶(SOD)活性,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。剪取右肺组织行光镜观察,左肺用免疫组化染色观察SP-C在肺组织的表达。采用SPSS11.0统计软件进行统计学分析。单因素方差分析进行组间比较,有显著差异者用最小显著差法(leastsignificant difference,LSD)进行两两比较,其分布采用均数±标准差(x±s)的方式描述。率的比较采用x2检验。P0.05表示有显著差异。 结果:1动物存活情况各7天组比较,NS组12只中无死亡,PQ组20只中死亡16只(病死率80.0%),AT组20只中死亡10只(病死率50.0%)。PQ组与AT组病死率有显著性差异(P0.05) 2血液中WBC数量和PMN百分比的变化 2.1血液中WBC总数的变化:NS组各时间点数值比较无差异(P0.05)。染毒后WBC总数增高,PQ组、AT组与NS组各相应时间点数值比较差异有显著性(P0.01,P0.05)。AT组较PQ组各相应时间点值低,3d,5d时两组差异有显著性(P0.01, P0.05)。1d,7d无显著差异(P0.05)。 2.2血液中PMN百分比的变化:NS组各时间点数值比较无差异。染毒后PMN百分比增高,PQ组、AT组与NS组各相应时间点数值比较差异有显著性(P0.01,P0.05)。AT组较PQ组各相应时间点值低,3d,5d时两组差异有显著性(P0.01,P0.05)。1d,7d无显著差异(P0.05) 3血浆中MDA、SOD、GSH的变化 3.1血浆中MDA的变化:NS组各时间点数值比较无明显差异(P0.05)。PQ组比NS组明显增高(P0.01)。AT组与NS组各相应时间点值比较,1d、3d有显著性差异(P0.05),5d、7d无明显差异;比PQ组各相应时间点值低,3d、5d两组有显著性差异(P0.01)。 3.2血浆SOD的变化:NS组各时间点值比较无明显差异(P0.05)。染毒后SOD降低,PQ组较NS组1d、3d、有显著性差异(P0.05,P0.01)。AT组较NS组1d时降低(P0.05);比PQ组各相应时间点值高,1d、3d、5d组有显著性差异(P0.01)。7d无明显差异(P0.05)。 3.3血浆中GSH活力的变化:NS组时间点值比较无明显差异。PQ组较NS组各相应时间点值明显降低(P0.01)。AT组与NS组比较,1d、3d、5d有显著性差异(P0.05,P0.01),7d无明显差异;比PQ组各相应时间点值高,于1d、3d时有显著性差异(P0.01)。 4肺组织病理形态学检查 4.1肉眼观察,NS组肺脏标本呈粉红色,表面光滑,形态颜色大小正常。PQ组肺脏呈暗红色表面湿润,明显肿胀瘀血,存在斑片状或点状出血,质地较实,切面有粉红或白色泡沫样液体渗出。AT组肺体积较PQ组小,肺表面散在出血点,切面渗液减少。 4.2光镜观察:NS组肺泡结构完整,肺泡腔无炎症细胞及红细胞浸润,肺泡间隔无增宽。中毒后可见肺泡壁毛细血管扩张,充血,水肿,肺泡间隔增宽,肺泡腔内浆液,中性粒细胞及巨噬细胞渗出,可见灶状出血及肺泡萎、肺泡腔出血、纤维蛋白渗出;炎性肉芽组织、纤维母细胞增生、成纤维细胞增生。应用盐酸氨溴索后肺泡壁毛细血管瘀血扩张、出血、肺泡水肿等均有所减轻。 5. SP-C免疫组化结果 SP-C主要存在于肺泡Ⅱ型上皮细胞。 5.1 NS组肺泡Ⅱ型上皮细胞SP-C表答,肺泡腔内壁可见细颗粒状稀疏分布的的SP-C,小支气管腔内可见一层免疫阳性物质沉着。 5.2 PQ组肺泡Ⅱ型上皮细胞SP-C表达明显减弱,塌陷的肺泡腔内可见少量呈细颗粒状分布SP-C,小支气管腔内可见少量免疫阳性物质沉着。 5.3盐酸氨溴索治疗组,肺泡Ⅱ型上皮细胞SP-C表达明显较PQ组增强,肺泡腔可见粗颗粒分布的SP-C,小支气管腔中免疫阳性物质明显增加。 5.4 NS组SP-C阳性细胞数各时间点值比较无明显差异。PQ组SP-C阳性细胞数比NS组明显降低,7d达最低,与NS组各相应时间点值比较均有显著性差异(P0.01)。AT组SP-C阳性细胞数比NS组降低,1d、3d、5d各相应时间点值比较有显著性差异(P0.01),但7d时无明显差异;比PQ组各相应时间点数值高,3d、5d组有显著性差异(P0.05、P0.01)。 结论:1腹腔注射PQ造成大鼠百草枯中毒,血浆中MDA含量升高,SOD、GSH活力下降,说明氧化损伤是PQ中毒引起急性肺损伤的原因。 2 PQ中毒后,肺泡Ⅱ型上皮细胞SP-C表达减弱,说明肺表面活性物质可能在百草枯中毒造成的急性肺损伤中起重要作用。 3大剂量盐酸氨溴索治疗后,肺组织炎症水肿减轻,MDA含量降低,SOD、GSH水平提高,SP-C表达增强,表明大剂量盐酸氨溴索具有一定的抗炎、抗氧化自由基、促进肺表面活性蛋白合成及分泌的作用,对于百草枯中毒有一定的治疗作用。


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