RKIP在喉鳞癌中的表达及意义

【摘要】： 目的:喉癌(laryngeal cancer)是来源于喉黏膜上皮组织的恶性肿瘤,是头颈部常见的恶性肿瘤,发病率较高。其病因可能与吸烟、饮酒、空气污染、职业因素、病毒感染、放射线等有关。近年来喉癌的发病率有日益增多的趋势。喉癌的治疗方式主要有手术、放疗等,早期喉癌的治疗效果好,晚期喉癌疗效较差。喉癌发生转移是引起病人死亡和治疗失败的主要原因。Raf-1激酶抑制蛋白(Raf-1 kinase inhibitor protein, RKIP )广泛存在于人体的许多组织中,如:睾丸、肾上腺、肝、肾等。RKIP家族成员在序列上有高度的相似性,在人体中发挥重要的保守的生物学功能。最近,在对前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、恶性黑素瘤等的研究中,发现RKIP能够抑制肿瘤细胞转移,因此它被认为是一种肿瘤转移抑制基因,在恶性肿瘤的发展和预后中具有重要的作用。对于RKIP抑制肿瘤转移的机制现尚不清楚,在体内,RKIP参与许多信号通路的调节,发挥重要作用。如RKIP通过与Raf-1相互作用从而抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路的活性。我们知道MAPK信号通路参与调节细胞的许多主要功能,如:增殖、分化及凋亡。在30%的肿瘤中该通路发生改变,并在致癌性转变、侵袭和转移中发挥重要作用。该通路是通过Raf-1/MAPK激酶/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)三个激酶的级联反应来发挥作用的,Raf-1磷酸化后激活MAPK激酶,MAPK激酶磷酸化后进一步激活ERK,最后一级的ERK磷酸化后发挥作用。本研究探讨Raf-1激酶抑制蛋白在喉鳞癌组织、淋巴结转移灶及正常喉鳞状上皮中的表达及其临床意义。同时检测磷酸化的ERK (phospho-extracellular signal-regulated kinase, P-ERK)来验证在喉癌中RKIP是否通过MAPK通路发挥抑制喉癌转移的作用。 方法:材料来源于白求恩国际和平医院2007年1月-2009年2月喉癌住院手术患者41例,这些患者术前均未进行化学治疗和放射治疗,所有病例临床资料完整。采用免疫组化方法(PV法)检测41例喉癌患者喉鳞癌组织、淋巴结转移灶及正常喉黏膜中RKIP的表达情况。采用免疫组化方法(SP法)检测41例喉癌患者喉鳞癌组织、淋巴结转移灶及正常喉黏膜中P-ERK的表达情况。 结果: 1 RKIP的表达 1.1在正常喉黏膜的鳞状上皮中,RKIP主要分布于棘细胞及颗粒细胞层,而在基底层中表达阴性。在高分化的肿瘤中,RKIP主要分布于棘细胞样及颗粒细胞样的肿瘤细胞中,而在基底层样细胞中表达阴性。在低分化的肿瘤中,表达多为阴性。 1.2统计学分析结果显示,喉鳞癌RKIP表达水平较正常喉黏膜组织明显降低,差异有统计学意义(P=0.012)。41例喉鳞癌中,有转移的喉癌中表达阳性率低于无转移的喉癌,RKIP表达存在显著差异(P=0.016)。有转移的10例中,原发灶与转移灶相比,RKIP表达无显著差异。RKIP的表达与性别、年龄、肿瘤发病部位、T分期、临床分期等临床病理因素没有直接关系。 2 P-ERK的表达 部分正常黏膜组织中,P-ERK集中分布于基底层和靠近基底层的棘细胞层中。在喉癌中多呈阳性或强阳性表达。 3 RKIP与P-ERK相关性分析 在41例喉癌原发灶标本中,RKIP与P-ERK的表达情况作Spearman秩相关分析,结果P=0.003,r=0.456,有统计学意义,可以认为两者呈正相关性。 结论: 1与正常喉黏膜组织相比,喉鳞癌RKIP表达明显降低。 2 RKIP低表达的喉癌更容易发生转移。 3 RKIP的表达与性别、年龄、肿瘤发病部位、T分期、临床分期等临床病理因素没有直接关系。 4除了通过调节MAPK通路外,RKIP可能通过执行其它未知功能来抑制喉癌转移的发生。