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水通道蛋白-1(AQP-1)在结直肠癌组织中的表达及其与肿瘤微血管形成的关系研究

孔斌  
【摘要】: 目的:水是细胞和细胞间隙的主要成份,细胞内外一切生命活动都是在水的微环境中进行的,在消化、呼吸、循环、体温调节、毒素的清除以及神经内环境稳定等多种机体活动中都存在水的跨细胞膜转运。水通道蛋白(aquaporins,AQP)是对水专一的通道蛋白,普遍存在于动、植物及微生物中,它所介导的自由水快速被动的跨生物膜转运,是水进出细胞的主要途径。到目前为止,已克隆的哺乳动物水通道家族有13个成员(AQP0- AQP-12),其基因结构、基因表达调控、染色体定位、蛋白结构、组织分布和生理功能得到了较为广泛的研究。 更深入的研究表明,为满足快速增殖、分裂和侵袭转移的需要,肿瘤细胞一系列酶的活性和表达发生改变,细胞基本结构成分如蛋白质、脂类和核酸的合成加强,甚至核酸合成的基本原料——核苷酸的生物合成明显加强,以至蛋白表达谱系或蛋白活性都有改变;同时肿瘤细胞向周围基质侵袭和进出血管、淋巴管时需要其体积和外形应有所改变。肿瘤细胞的所有这些生命活动都离不开水的微环境和参与,肿瘤细胞比正常细胞更需要水分子的快速跨膜转运。随着研究的深入,研究者发现水通道蛋白在一些病理过程,特别是在某些恶性肿瘤中存在表达异常,并由此提出,水通道蛋白在肿瘤发生、发展、转移及血管形成过程中可能扮演重要角色,目前这方面已成为研究热点。 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,在北美洲、欧洲,结直肠癌已经上升为恶性肿瘤的第2位,在我国则占据常见恶性肿瘤的第3位到第4位。数据显示,我国城市地区结直肠癌的发病率居恶性肿瘤的第4位,而在北京和上海等大城市,其发病率已上升至第2-3位,已经接近西方发达国家结直肠癌的发病率。 目前结直肠癌的治疗手段主要为外科手术、放疗及化疗,这些治疗方式不仅对肿瘤细胞有治疗作用,也同时影响到非肿瘤组织,造成严重的毒副反应。靶向治疗针对与肿瘤发生、发展有关的异常的细胞信号传导通道,因此对非肿瘤组织的影响很小,相信不久的将来分子靶向治疗将成为治疗结直肠癌的主要手段之一。 肿瘤血管生成(angiogenesis)即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管,在肿瘤的生长与发展中具有重要作用。肿瘤的生长与扩散均依赖于其周围血管的生长和对外侵袭,新生的肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养,从而使肿瘤得以迅速的生长。VEGF/VEGFR通路是肿瘤血管生成的主要信号通路。研究证明,AQP-1对细胞迁移具有促进作用。内皮细胞的迁移是血管新生中的必要过程,因此AQP-1对肿瘤血管新生的作用可能是通过促进内皮细胞迁移完成的。 AQP属于小分子疏水性内在膜蛋白家族,目前发现有13种。近年来研究表明,AQP参与了哺乳动物的一些重要的生理病理学过程,如尿浓缩、脑水肿的形成、眼内压的调节、脂肪代谢、外分泌腺分泌、肿瘤血管发生等。AQP-1是Agre等于1992年首次从红细胞膜发现第一个水通道蛋白,并因此获得2003年度诺贝尔化学奖。AQP-1是红细胞膜的主要水通道,原名为通道形成跨膜蛋白(Channel forming integral protein,CHIP28),其蛋白分子中含有269个氨基酸。 AQP-1与肿瘤的血管发生与转移有密切关系,它在许多肿瘤的微血管内皮细胞上均有表达。缺乏AQP-1的小鼠肿瘤血管发生与内皮细胞迁移明显受损。与野生型小鼠相比,AQP-1基因敲除小鼠体内植入肿瘤的生长速度明显减慢,组织学显示,肿瘤内的微血管密度降低、坏死组织区域变大。在原代培养主动脉内皮细胞的研究中进一步征实,缺乏AQP-1的内皮细胞迁移速率明显变慢。究其原因可能是细胞在迁移时需要细胞膜形成短暂的突出,在此过程中需要快速的局部跨膜离子流和水转运,缺乏AQP-1介导的快速水转运,细胞膜突出不能形成,细胞迁移速率会明显减慢。另有研究表明抑制AQP-1可能会减少一些肿瘤的转移潜能。因此,抑制AQP-1可以延缓肿瘤的血管发生,阻止肿瘤细胞的转移。 Endo等发现AQP-1在肿瘤组织中高度表达,指出其可能参与了肿瘤血管的新生作用。Saadoun等研究发现,AQP-1对恶性肿瘤的生长和转移有重要作用。因此,调节AQP-1表达的药物具有广阔的治疗应用前景。尽管目前还没有发现有效的AQP-1调节剂,该蛋白目前仍是一个潜在的药物靶点,本研究希望为证明该靶点的作用带来希望。 方法: 1采用免疫组织化学、RT-PCR的方法检测30例结直肠癌组织中AQP-1的表达情况,并且分析其与结直肠癌临床病理资料,包括年龄、性别、肿瘤大小、浸润深度、分化程度、淋巴结转移及肿瘤分期之间的相关性。 2采用免疫组织化学方法检测30例结直肠癌组织中AQP-1、VEGF、CD34的表达,计算肿瘤组织微血管密度,分析AQP-1与VEGF、CD34的相关性。 3将人结肠癌HT-29细胞注射于裸鼠背部皮下建立移植瘤模型,16天后,将裸鼠随机分为两组:空白对照组;乙酰唑胺组(40mg/kg/d)。并给予相应的药物。每3天测量肿瘤体积,给药21天后,处死裸鼠,切取移植瘤组织检测AQP-1与VEGF、CD34蛋白和AQP-1mRNA的表达,分析AQP-1与VEGF、CD34的相关性。 结果: 1 AQP-1主要在结直肠癌组织中的癌细胞浆呈高表达,而在癌旁组织的正常细胞浆呈低表达。免疫组化评分(IHS)分别为:结直肠癌组织3.17±2.23,正常肠粘膜上皮1.07±1.01,差异有统计学意义(F=4.83,P0.0001)。AQP-1mRNA表达癌旁组织为0.52±0.29,结直肠癌组织为1.26±0.27,两组差别有统计学意义(P0.01)。AQP-1的表达与年龄、性别、肿瘤大小、浸润深度和分化程度无明显相关(P0.05),而与肿瘤Duke’s分期、淋巴结是否转移有关(P0.05)。 2 AQP-1、VEGF及CD34不同程度地表达于癌组织及癌旁组织,两组之间的差异具有显著性的意义,AQP-1和VEGF在结直肠癌组织中的表达呈正相关(rs=0.482,P0.01),提示AQP-1与VEGF表达在结直肠癌发生中有相互作用,共同参与了结直肠癌的发生和发展及肿瘤血管生成,均可作为反映结直肠癌生物学行为的客观参考指标;AQP-1与MVD在结直肠癌组织中的表达呈正相关(rs=0.510,P0.01),说明AQP-1在结直肠癌的新生血管形成过程中起着非常重要的作用,而在肿瘤的生长、转移过程中,血管的生成又为其提供了必须的物质基础和转移通道,AQP-1在结直肠癌发生、发展过程中起促进癌细胞生长、转移和具有血管生成作用。 3通过建立人结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型,然后用水通道蛋白抑制剂乙酰唑胺灌胃给药治疗,两组移植瘤体积、瘤重比较差异有统计学意义(P0.01)。并且计算肿瘤抑制率达88.28%。试验组与对照组相比水通道蛋白-1蛋白和mRNA的表达明显减少,AQP-1蛋白表达:试验组为0.5344±0.2535,对照组为0.8156±0.1954,(P=0.01210.05);AQP-1mRNA表达:试验组为0.52±0.29,对照组为1.26±0.27(P0.001)。两组裸鼠人结肠癌移植瘤AQP-1、VEGF和CD34之间的表达差异及试验组AQP-1、VEGF和CD34相关性分析证实,AQP-1、VEGF及CD34不同程度地表达于对照组及试验组,两组IHS评分之间的差异具有显著性的意义(P0.05),AQP-1和VEGF、AQP-1与CD34及VEGF与CD34在试验组中的表达均呈正相关(rs=0.398,0.583,0.439;P0.01) ,提示乙酰唑胺对AQP-1的抑制作用与肿瘤血管生成密切相关,乙酰唑胺可能通过抑制肿瘤新生血管形成过程对肿瘤的生长发挥抑制作用。 结论: 1 AQP-1主要在结直肠癌组织中的癌细胞浆呈高表达,而在癌旁组织的正常细胞浆呈低表达。AQP-1在结直肠癌组织中的高表达及其与病理分级和淋巴结转移等有密切关系。证实AQP-1在结直肠癌的发生、发展中起重要作用。AQP-1的深入研究有利于今后研究结直肠癌的发病机制、指导其临床诊治及判断预后。 2 AQP-1与VEGF、CD34不同程度地表达于癌组织及癌旁组织,相关性分析具有显著性的意义,说明AQP-1和结直肠癌的血管生成密切相关,AQP-1在结直肠癌发生、发展过程中起促进癌细胞生长、转移和具有血管生成作用。AQP-1可能作为结直肠癌靶向治疗的新靶点。 3水通道蛋白抑制剂乙酰唑胺能明显抑制人结肠癌裸鼠移植瘤的生长,肿瘤生长缓慢。AQP-1和VEGF、AQP-1与CD34及VEGF与CD34在试验组中的表达均呈正相关(rs=0.398,0.583,0.439;P0.01),提示乙酰唑胺对AQP-1的抑制作用与肿瘤血管生成密切相关,乙酰唑胺可能通过抑制肿瘤新生血管形成过程对肿瘤的生长发挥抑制作用,AQP-1作为结直肠癌治疗的一个新的靶点展示了良好的前景。


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