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丁基苯酞对血管性痴呆小鼠海马神经元NF-κB、ICAM-1表达的影响

蔡耘  
【摘要】: 目的:血管性痴呆(vascular dementia, VD)是由一系列脑血管疾病,如缺血或出血及急慢性缺氧性脑血管病,导致脑组织损害产生的一种慢性、进行性、持续性智能障碍综合征,其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外,尚有系列异常的神经心理症状和精神行为,已成为继阿尔茨海默病(AD)后的第二大痴呆疾病。随着人口老龄化, VD发病率逐年上升。VD是迄今为止唯一可防治的痴呆,如早期治疗会具有可逆性。因此探索VD发病的相关因素及发病机制,寻求有效治疗措施,具有重要的社会和医学意义。 目前认为,慢性脑灌注不足是VD发病的主要病因,其发病机制涉及神经生化、分子免疫、遗传基因等多个方面。随着炎性机制在缺血性脑血管病中的地位日益受到重视,越来越多资料表明,炎症反应在脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用,参与了VD的发生与发展。炎症反应始于炎症细胞黏附、迁移、浸润、活化以及炎症因子释放,各类参与炎症反应的因子既有各自的作用,又相互促进和调节,形成一个复杂的炎症反应网络系统。核因子-КB (NF-КB)是脑缺血后反应最早的炎症因子,编码和调控多种炎症因子,被认为是血管内皮细胞受损的始动机制之一。而炎症细胞黏附于血管内皮则依赖于细胞间粘附因子-1(ICAM-1)等粘附分子,从而进入脑组织并进一步释放各种炎症因子,形成血管源性和细胞源性脑水肿,加重脑血管病后继发性脑组织损伤,导致海马等脑组织神经元损伤、凋亡,最终影响整体认知功能。 做为一种可作用于脑缺血多个病理环节的多靶点治疗药物,丁基苯酞已广泛应用于脑缺血及VD的临床治疗,但其治疗VD的药理机制却尚在探讨中。本实验通过建立VD模型,观察小鼠海马NF-КB及ICAM-1的变化,探讨丁基苯酞改善智能的抗炎药理机制。 方法:本研究分为三部分。第一部分以昆明小鼠为研究对象,采用双侧颈总动脉丝线结扎方法,经连续三次反复缺血-再灌注,制备VD模型,并设立假手术组、治疗组(丁基苯酞);造模术后第29 d、30 d,利用跳台试验和水迷宫试验对各组小鼠分别进行学习和记忆成绩测试,并观察各组小鼠行为学差异。第二部分以迅速取材,4%多聚甲醛溶液固定的小鼠脑组织为研究对象,经HE染色后观察各组小鼠海马组织的病理改变。第三部分采用免疫组织化学染色技术,在光镜下观察各组小鼠海马组织NF-КB、ICAM-1的表达变化,并计算其海马CA1区NF-КB及ICAM-1阳性细胞的平均光密度值,比较各组海马的表达是否存在差异。 结果:(1)跳台试验:模型组小鼠学习、记忆成绩均显著下降,表现为学习阶段的反应时间延长(P0.05)、错误次数增加(P0.05),记忆阶段的潜伏时间缩短(P0.05)、错误次数增加(P0.05);治疗组较模型组学习、记忆成绩明显改善(P0.05),并且与假手术组比较无明显差别(P0.05)。(2)水迷宫试验:模型组小鼠学习、记忆成绩显著下降,表现为学习阶段的游全程时间延长和错误次数增加(P0.05),记忆阶段的游全程时间延长和错误次数增加(P0.05);治疗组较模型组明显改善(P0.05),并且与假手术组之间无明显差别(P0.05)。(3)海马HE染色:假手术组海马HE染色显示海马轮廓清楚,锥体细胞数量丰富,排列规则致密,细胞核圆而大,核仁清晰,神经纤维密集;模型组海马CA1区锥体细胞数目减少,排列松散,细胞核体积变小,深染,结构不清,呈核固缩表现,神经纤维排列紊乱;而治疗组病理改变明显减轻。假手术组、模型组及治疗组各组单位面积正常神经元计数分别为(102.46±13.16)、(61.04±18.17)和(89.09±19.94)。(4)海马NF-КB表达变化:在光镜下,假手术组海马CA1区层次清楚,NF-КB存在于胞浆中,偶见胞核内微弱的阳性表达。而模型组阳性神经元数目明显增加,胞核呈现为棕黄色或黄褐色,排列松散,染色变深。治疗组可见阳性神经元数目较模型组减少,排列较致密,染色变浅。假手术组、模型组及治疗组各组阳性细胞平均光密度值分别为(0.0660±0.00436)、(0.1533±0.01137)、(0.0927±0.00379),与假手术组比较,模型组小鼠海马NF-КB阳性神经元平均光密度值明显增加(P0.01),而治疗组NF-КB阳性神经元平均光密度值下降,与模型组比较有显著差异(P0.01)。(5)海马ICAM-1表达变化:在光镜下,假手术组海马CA1区偶尔可见ICAM-1阳性细胞。而模型组阳性神经元数目明显增加,主要为胞浆棕黄染色的细胞。治疗组可见阳性神经元数目较模型组减少,排列较紧密,染色变浅。假手术组、模型组及治疗组各组阳性细胞平均光密度值分别为(0.0307±0.00416)、(0.139±0.00917)、(0.0833±0.0109),与假手术组比较,模型组小鼠海马ICAM-1阳性神经元平均光密度值明显增加(P0.01),而治疗组ICAM-1阳性神经元平均光密度值下降,与模型组比较有显著差异(P0.01)。 结论:(1)本实验成功地建立了小鼠VD模型,通过跳台试验、水迷宫试验证实了VD小鼠存在学习和记忆能力障碍,能够基本模拟临床上VD的智能障碍。(2)海马HE染色显示海马锥体细胞受损,是比较理想的VD动物模型;同时,丁基苯酞也取得了治疗效果。(3)采用免疫组化技术,证实了海马组织NF-КB、ICAM-1的表达增加与VD的认知功能损害有关;丁基苯酞可以通过抑制NF-КB、ICAM-1的表达,抑制VD的炎症反应,进而改善VD的临床症状。


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