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COX-2和APC在大肠癌中的表达及临床意义

孙国兴  
【摘要】: 目的:恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命,全世界每年约有700万人死于癌症。而消化道常见的恶性肿瘤--大肠癌(colorectal cancer,CRC)每年总发病率以2%的上升速度引起全球的关注。研究表明,大肠癌是大肠上皮细胞受遗传和环境等多种因素作用导致基因畸变的结果。迄今,大肠癌的确切发病机制仍不十分清楚,但随着分子生物学技术的发展和广泛应用,大肠癌的分子遗传学特征已逐渐被人们所了解。目前普遍认为大肠癌发病是一个涉及多基因、多步骤的复杂过程,涉及多个癌基因激活和抑癌基因失活。 环氧合酶(cyclooxygenas,COX)又称前列腺素过氧化物合成酶,是前列腺素(prostaglandin,PG)合成过程中一个重要的限速酶,可以将花生四烯酸代谢为各种前列腺素产物,从而在机体的生理和病理过程中发挥作用。目前研究证实,细胞中至少有两种COX的编码基因,即COX-1和COX-2。COX-2又被人称为“快速反应基因”或诱导性即刻反应基因(inducing immediateearly gene)。在正常的生理状态下COX-2几乎不表达或表达甚少,但当受到各种生长因子、细胞因子、炎症介质、促瘤因素、激素、丝裂原等刺激因素作用时快速表达,参与多种病理生理过程。肿瘤的发生发展也与COX-2有密切的联系。 Wnt信号通路调控着细胞的生长、运动和分化,也是与肿瘤相关的一个关键性信号通路。APC基因克隆蛋白/结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli, APC)是Wnt信号通路的成员之一,APC基因(adenomatous polyposis coligene)的改变不仅可引起家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP),而且参与散发性结直肠肿瘤的形成。近年随着分子生物学技术的提高,APC在结直肠肿瘤发生发展中的机理研究不断深入。 本实验通过对大肠癌组织、癌旁组织及正常大肠粘膜组织中COX-2与APC蛋白表达的检测,探讨COX-2和APC蛋白之间的关系,COX-2和APC蛋白在大肠肿瘤发生发展中的作用及与临床病理特征之间的关系。 方法:采用免疫组化过氧化物酶标记链霉卵白素法(SP)对45例大肠癌组织、近端癌旁组织(距癌组织3cm)和30例正常大肠组织进行COX-2与APC蛋白表达的检测并结合患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位、浸润深度、分化程度、淋巴结转移和Dukes分期等临床病理因素进行综合分析。采用SPSS13.0统计软件进行统计学数据处理,计数资料用χ2检验,P0.05为差异具有统计学意义。应用非参数统计中Spearman等级相关对二者在大肠癌中的表达相互间关系进行分析。所用试剂:COX-2鼠抗人单克隆抗体为美国LABVISION公司产品,工作浓度1:100;浓缩型兔抗人APC多克隆抗体C-20为美国Santa Cruz公司产品,工作浓度1:200;SP免疫组化试剂盒、DAB试剂盒亦购于北京中杉金桥生物技术有限公司。 结果:1 COX-2和APC蛋白在大肠癌组织、癌旁组织及对照组织中的表达 1.1 COX-2在大肠癌中为高表达,其阳性表达率为86.7%(39/45),近端癌旁组织阳性表达率为51.1%(23/45),正常大肠组织阳性表达率为10.0%(3/30)。COX-2在癌组织中的表达高于近端癌旁组织及正常大肠组织,差异有显著性(P0.05),COX-2在近端癌旁组织的表达高于正常大肠组织,差异有显著性(P 0.05)。 1.2 APC在大肠癌中为低表达,其阳性表达率为40.0%(18/45),近端癌旁组织阳性表达率为51.1%(23/45),正常大肠组织阳性表达率为96.7%(29/30)。APC在正常大肠组织中的表达高于近端癌旁组织及癌组织,差异有显著性(P0.05),APC在癌组织及近端癌旁组织中的表达并无显著差异(P 0.05)。 2大肠癌患者癌组织中COX-2和APC蛋白表达与临床病理特征之间的关系 2.1 COX-2在高中分化大肠癌中阳性表达率为66.7%(10/15),明显低于在低分化大肠癌中阳性表达96.7%(29/30)(P0.05)。COX-2在浸及肌层的大肠癌中的阳性表达为75.0%(18/21),明显低于在浸及浆膜的大肠癌中的阳性表达100%(21/21)(P0.05)。COX-2在无淋巴结转移的大肠癌中阳性表达为70.6%(12/17),明显低于在有淋巴结转移的大肠癌中的阳性表达96.4%(27/28)(P0.05)。COX-2在Dukes分期为A+B期的大肠癌中的阳性表达为70.6%(12/17),明显低于在Dukes分期为C+D期的大肠癌中的阳性表达96.4%(27/28),P0.05。COX-2的表达与大肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小和肿瘤发生部位均无明显关系(P 0.05)。 2.2 APC在高中分化的大肠癌中的阳性表达为80.0%(12/15),明显高于在低分化的大肠癌中的阳性表达20.0%(6/30)(P0.05)。APC的表达与大肠癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤发生部位、浸润深度、Dukes分期和淋巴结转移均无明显关系(P 0.05)。 3 COX-2和APC在大肠癌表达中的相互关系 运用Spearman等级相关分析表明,COX-2与APC蛋白在大肠癌组织中表达呈负相关(r=-0.626,P 0.05)。 结论:(1)COX-2在大肠癌组织中呈高表达且与肿瘤的分化程度、浸润深度、Dukes分期和淋巴结转移密切相关。COX-2在低分化的大肠癌中的表达高于在高中分化的大肠癌中的表达;在浸及浆膜的大肠癌中的表达高于在浸及肌层的大肠癌中的表达;在Dukes分期为C+D期的大肠癌中的表达高于在Dukes分期为A+B期的大肠癌中的表达;在有淋巴结转移的大肠癌中的表达高于在无淋巴结转移的大肠癌中的表达。(2)APC在大肠癌组织中呈低表达且与肿瘤的分化程度密切相关。APC在高中分化的大肠癌中的表达高于在低分化的大肠癌中的表达。(3)COX-2与APC在大肠癌中的表达呈负相关,COX-2可能是APC基因的突变形成异常Wnt通路又一个新的靶基因,二者在大肠癌的发生发展中起重要的作用。


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