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天麻素时辰给药系统的研制

雷晓璐  
【摘要】:随着当今社会生活节奏加快,精神压力增大,失眠成为人们普遍存在的痛苦之一,它可能是除疼痛以外最常见的临床症状。长期睡眠不足会导致患者白天感到困乏,注意力下降,影响身心健康与生活质量,严重者甚至出现抑郁症。失眠症的临床表现主要有三种:其一,入睡困难,多见于年轻人;其二,睡浅多梦,不能维持熟睡,多由过度疲劳引起;其三,早醒,即夜间入睡并不十分困难,却在凌晨早早醒来,无法再入睡,以老年人居多。催眠药一般都是在睡觉前服用,为保证睡眠过程中需要时体内有足够的药量发挥疗效,不同类型的失眠症所选择的治疗药物也有所不同。入睡困难型,常选用半衰期短(0.5~3 h)的药物,如司可巴比妥、氯硝安定等;睡浅梦多型,可选用半衰期稍长(6~8h)的药物,如舒乐安定、唑吡酮等;对于早醒型,则需要选用半衰期长(12~15 h)的药物,如硝基安定等。长期使用催眠药易出现不良反应,产生耐药性或成瘾性,特别是半衰期长的药物,存在更大的用药安全隐患。早醒型失眠,表现为较自身睡眠规律的苏醒时间提前醒来且不能再入睡。最为常见是在凌晨2~4时醒后无法入睡。据调查显示,在失眠的患者当中,15%成年人和50%老年人患有早醒型失眠症。但目前国内外仍无针对早醒的药物上市。因此,目前临床上对于早醒型失眠症的治疗仍缺少理想的药物。天麻素是名贵中药天麻的主要活性成分,在临床上被广泛用于头痛、失眠、神经衰弱等病症的治疗。该药在体内消除快,不易蓄积,副作用小,受到广大患者的青睐,在国内镇静催眠药市场份额中排名第四,约占10%,销售额年均增长率超过50%。乙酰天麻素是天麻素的衍生物,与天麻素一样,具有镇静、安眠的作用,研究表明,乙酰天麻素的镇静指数是天麻素的1.7倍,治疗神经衰弱与血管性头痛的效果较天麻素更佳。因此,天麻素和乙酰天麻素临床治疗作用相同,吸收快,不良反应少,可开发成针对早醒型失眠症的新型给药系统,即睡觉前服药,在数小时后,自动脉冲释药,发挥催眠作用。关于天麻素和乙酰天麻素,现己上市的剂型有天麻素片、胶囊、注射剂和乙酰天麻素片,运用时辰给药技术有望实现将生物半衰期短,安全性高的药物应用于早醒型失眠症的治疗,具有较好的应用价值与市场前景。我们首先对天麻素和乙酰天麻素的理化性质及肠吸收特性进行了考察,通过比较,优选天麻素作为开发药物,并对其时辰药动学进行了研究。在此基础上,设计了时间依赖型与pH依赖型两种天麻素的时辰给药系统。时间依赖型时辰给药系统以半透性材料作为控释层衣膜,随着水分子缓慢渗入衣膜内,崩解剂遇水膨胀,包衣膜裂开,药物释放,通过调节崩解剂用量与包衣厚度达到一定的时滞。pH依赖型时辰给药系统采用肠溶性聚合物包衣,服用后在胃中不释放,进入肠道随着pH升高,药物迅速释放。我们制备了这两种类型的天麻素时辰给药系统,通过单因素考察与多因素优化确定了处方工艺,并对其制剂质量进行了评价。研究方法与结果如下:1.天麻素理化性质与肠吸收特性研究首先,测定了天麻素的降解速率常数与油水分配系数,结果表明天麻素在水中易溶,在中性与碱性溶液中稳定性均较好,在强酸性条件下可发生水解,表明天麻素的稳定性较好。天麻素在正辛醇和乙酸乙酯中的Log P分别为-1.99,-2.13。说明天麻素油水分配系数很小,跨膜能力可能不强。然而,在体肠灌流试验结果表明,天麻素在小肠能被较好地吸收,在不同肠段中的有效渗透系数存在显著性差异,其中十二指肠与空肠吸收速率较高,其次是回肠,结肠部位基本没有吸收。实验结果表明,天麻素在小肠中吸收较好,特别是在小肠上段。但在加入葡萄糖后,渗透系数降低为原来的1/9。实验结果表明,葡萄糖对天麻素肠道吸收具有明显的竞争性抑制作用。2.乙酰天麻素理化性质与肠吸收特性研究我们测定了乙酰天麻素的平衡溶解度、油水分配系数及稳定性,并初步考察了乙酰天麻素的肠吸收特性。乙酰天麻素在水中的平衡溶解度约为300μg·ml-1,为“极微溶解”。在酸性与中性条件下其油水分配系数Log P值约为1.1。乙酰天麻素在酸性或碱性条件下均易发生水解反应,口服后在胃肠道很快发生脱乙酰基的I相代谢反应,主要以代谢物形式透过肠黏膜,肠渗透速率较高,但略低于天麻素与天麻苷元;乙酰天麻素的肠吸收机制与天麻素不同,非葡萄糖载体转运途径,与脂水两亲的天麻苷元相似,主要以被动扩散的方式跨膜,平均有效渗透系数约为0.9。上述研究表明,天麻素易溶于水,稳定性好,且肠道吸收较好。乙酰天麻素在水中极微溶解,脂溶性较强,易水解不稳定,在体内代谢较复杂,得到系列脱乙酰基产物。两者相比较而言,显然更适合选取天麻素进行时辰给药系统的开发。3.天麻素时辰药动学研究实验室前期研究发现,天麻素是通过葡萄糖载体转运至体内,葡萄糖对天麻素肠道吸收具有明显的竞争性抑制作用,而体内葡萄糖具有一定的节律性变化,因而有必要阐明天麻素的时辰药动学规律,为时辰给药系统的设计以及天麻素临床的合理应用提供依据。首先,我们考察了进食对天麻素药动学的影响。将18只健康雄性Wistar大鼠随机分为三组,通过给予葡萄糖模拟进食,分别在进食前30 min、进食后30 min以及进食同时灌胃天麻素。结果表明,餐前30 min服用天麻素,对其药动学过程没有影响;餐时以及餐后服用天麻素,Tmax增加,且Cmax降低至1/2,说明含葡萄糖类食物能明显延迟天麻素的口服吸收。睡前服用天麻素时辰给药制剂,由于在进餐时间3~4h后,葡萄糖水平降低,不会影响天麻素的吸收。我们接着考察了空腹与进食情况下不同时辰对天麻素药动学的影响。将48只健康雄性Wistar大鼠,分为空腹组和进食组,在00:00,6:00,12:00,18:00按剂量200 mg·kg-1给药天麻素,测定其血浆药物浓度,并按非房室模型计算其药动学参数。空腹组结果显示,各给药时间组的Cma、AUC具有显著性差异(P0.05),12:00 组(257.54±31.42μg·ml-1)、00:00组(300.18±27.69 μg'ml-1)的Cmax高于 6:00 组(206.26±28.95,μg·ml-1)、18:00组(179.84±50.2μg·ml-1)。天麻素的动力学过程会随着给药时间不同而变化,具有时辰节律性。进食组结果表明,各给药时间组的Cmax、Tmax、AUC没有统计学差异。4.时间依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究在完成上述处方前研究后,对时间依赖型天麻素时辰给药系统进行了研制。首先,筛选了 cCMC-Na,CMS-Na,PVPP,L-HPC这四种崩解剂,结果显示cCMC-Na在崩解性能和释药能力上的优势显著,故选择cCMC-Na作为崩解剂。此外,通过单因素试验考察了稀释剂比例、片重大小、隔离层与控释层增重对释药的影响,并通过星点设计—效应面优化法(RSM)得到符合设计要求的最佳处方(1000片):天麻素25 g,乳糖35 g,微晶纤维素35 g,交联羧甲基纤维素钠1g,微粉硅胶1g,硬脂酸镁1g;最佳包衣处方为欧巴代包衣增重5%,苏丽丝包衣增重8%。对该处方进行验证,得到了满足设计要求的时间依赖型天麻素时辰给药系统。5.时间依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价我们对时间依赖型天麻素时辰给药系统的稳定性进行了考察,其在高湿和高温条件下释放时滞会明显缩短,但光照对其稳定性没有影响。另外,考察渗透压差等对释药速率的影响,表明介质渗透压增大将会减缓片芯药物的释放。结合显微镜观察法阐明其体外释药机制,结果显示,药物只能是半透膜破裂后药物释放,随时间延长,水分子渗入片芯,在崩解剂作用下包衣膜的破裂程度会逐渐增大,药物立即释放,而在破裂之前半透膜表面不会发生明显变化。6.pH依赖型天麻素时辰给药系统的处方工艺研究采用全球认可的肠溶聚合物(优特奇L100-55)的具有完全配方的包衣系统雅克宜进行包衣,能提供一致的、可重现的肠溶保护特性。在单因素考察的基础上选择了乳糖与微晶纤维素的用量比、崩解剂PVPP用量和肠溶层增重大小这三个因素进行正交优化试验,得到最优处方,即乳糖:微晶纤维素为2:1,PVPP的用量为15 g/1000片,肠溶层增重为8%。该pH依赖型天麻素时辰给药系统满足肠溶的要求,即具有在酸性条件下不释药,在肠道pH环境下迅速释药的特点,处方重现性好,受工艺条件影响较小,容易实现工业化生产。7.pH依赖型天麻素时辰给药系统的质量评价对天麻素pH依赖型时辰给药系统的稳定性进行了考察,发现在高湿度和高温、强光照条件下对其稳定性良好,说明水分、高温和光线不会影响肠溶衣膜的性质。pH依赖型时辰给药系统在pH 1.2和pH 4.5环境下药物不释放,而当pH≥2 5.0后,药物迅速释放,随着pH增大,释放越快,转速对其释放没有影响。溶出介质的渗透压增大会减缓片芯药物的释放,另外,实验结果表明,天麻素pH依赖型时辰给药系统的均一性和重现性很好,预示其满足工业化生产的要求。综上所述,本文主要对天麻素和乙酰天麻素的理化性质和肠吸收特性进行了研究,经过比较,优选了天麻素进行时辰给药系统的设计与制备。并考察了天麻素的时辰药动学规律及进食对其的影响。在此基础上,设计了时间依赖型与pH依赖型两种天麻素时辰给药系统,通过单因素考察和多因素优化,确定了最佳处方工艺,并对其质量进行了评价。


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