患者静脉与硬膜外自控镇痛对老年髋关节置换术术后镇痛效果和炎性因子表达的比较研究

【摘要】：研究背景：髋关节是人体大关节,其活动度大,牵涉的血管、神经肌肉组织广泛。目前,临床上常见的人工关节置换术主要包括人工髋关节置换术以及人工膝关节置换术。人工髋关节置换(hip arthroplasty, HA)是目前获得最广泛接受且最成功的假体置换手术,已经成为最具社会效益与经济效益的医学技术之一。髋关节置换手术的患者年龄跨度非常大,一般在20-80岁区间范围,甚至有少部分病患可达90岁高龄,其涉及的疾病有陈旧性股骨颈骨折、股骨头缺血性坏死、骨性关节病、有疼痛和功能障碍等等,这些一般多见于老年患者。对于麻醉科而言,这类手术大部分可以在椎管内麻醉或神经阻滞下完成,一部分手术患者合并其他基础疾病或椎管内麻醉禁忌症的情况则必须在气管插管全麻下完成。人工髋关节置换术对患者而言手术时程长、手术创伤大、术中失血量大、术中并发症多,这就使得麻醉风险大大增加。髋关节置换术出血量大,耗时长,术后并发症多,尤其术后疼痛严重。骨科手术的术后疼痛最为严重,尤其是髋关节的置换术被认为是最严重的术后疼痛之一。良好的术后镇痛有利于控制和减少术后并发症的发生,有利于患者早期恢复关节活动、早期开展功能锻炼,大大促进了患者康复。如果术后急性疼痛得不到缓解,患者将保护性的限制下肢肌肉群运动。这极大的影响了关节早期功能恢复,甚至导致关节僵硬、肌肉群废用性萎缩等严重并发症出现。良好的术后自控镇痛可以使患者保持持续无痛状态,对于患者术后康复理疗、锻炼,患者心理应激,减少术后并发症等均有明显的效果。因此,选择合适的髋关节术后自控镇痛模式尤其重要。患者自控镇痛按照给药途径不同分为患者静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)、患者硬膜外自控镇痛(Patient-controlled epidural analgesia, PCEA)、患者神经丛自控镇痛(patient controlled nerveanalgesia, PCNA)以及患者经皮自控镇痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)等。其中临床上应用最多的两种镇痛方式为PCIA以及PCEA,这两种镇痛方式各有优劣,目前已经广泛应用于四肢关节、胸腔、腹腔以及盆腔手术术后镇痛。患者静脉自控镇痛是临床上最早使用、应用最为广泛并且接受程度最高的术后镇痛PCA模式。PCI通过静脉给药途径,可提供稳定的镇痛药物的血浆浓度。与其他的PCA模式一样,PCIA也是由麻醉医生通过微电脑提前设定好用药程序,限制单次最大用药量和间隔用药最短时间,允许患者据自身的疼痛需要,自行控制、自行调节镇痛药物的输入。目前有临床研究表面,PCIA与传统肌注阿片类镇痛药物的镇痛方法相比较更加安全、有效。Pavy E等进行了一项随机对照临床研究。实验组是PCIA,对照组是肌注阿片类药物镇痛。两组比较,PCIA组比肌注阿片类药物镇痛组有更好的镇痛效果且患者满意度高。Hartrick Cl等随机对照临床研究表明,与肌注、静注以及皮下注射镇痛药物的方式相比,PCIA镇痛效果显著,且不增加阿片类药物的使用总量以及副作用。上述两个RCT研究均显示PCIA能提供较好的镇痛效果且患者满意度高。患者硬膜外自控镇痛是通过硬膜外导管给药的患者自控镇痛技术,目前广泛应用于胸部、腹部手术的术后镇痛。与PCIA相比较,PCEA不仅可以使用阿片类药物,而且可以使用局麻药,这样大大减少了阿片类药物的使用量,尤其可以减少阿片类药物的副作用。PCEA的作用部位是区域阻滞,可以提高较好的镇痛效果。Illgen RL等对全髋、全膝关节成形术的术后镇痛作进行了比较研究。结果显示,实验PCEA组患者比对照组连续硬膜外输注布比卡因-芬太尼混合液组的药物需求量显著减少,但是补救用药与阿片类副作用的发生率无显著差异。其它一些研究也显示PCEA能提供较好的镇痛效果且患者满意度高。然而,部分研究表明PCEA通过硬膜外给予局麻药可以提高较好的镇痛效果,但同时也会带来较高并发症发生率,如低血压、运动阻滞以及尿储留等等。不同的镇痛方法对应激反应的影响不同,有效的镇痛可缓解术后应激反应。髋关节置换术手术由于手术创伤大、术后疼痛剧烈,必然会导致全身的应激反应和炎症反应,出现神经-内分泌-免疫调节网络的变化,导致机体内应激性炎性因子瀑布式表达,炎性反应级联激活,导致组织及细胞受炎性反应损伤。甚至进一步导致不可逆转的损伤如全身炎症反应综合征,随时威胁生命。术后疼痛不仅是急性创伤的继发反应,而且可能与手术创伤应激的发生和维持有关,主要原因是手术部位的神经传入以及组织创伤后释放的各种细胞因子通过不同途径激活体液级联系统(humoral cascade systems),使神经、内分泌、免疫等系统成为相互联系的整体,也使应激作用更加广泛和复杂。炎性反应会造成人体组织的非特异性损伤,是一种通过促炎因子与抗炎因子多机制调节控制的级联反应。炎性因子按照功能不同分为促炎因子与抗炎因子,两者发挥抗衡作用,并且维持相对平衡。病理状态下,促炎因子与抗炎因子的平衡被打破,从而诱发炎性活动及免疫应激反应。疼痛体验可导致促炎因子升高,同时抑制抗炎因子,进一步导致炎性刺激、炎性级联反应。自控镇痛可通过减缓疼痛,达到抑制促炎因子,减少炎性应激反应的作用。不同镇痛方式对炎性应激反应的影响不同。髋关节置换术式虽已成熟,但毕竟人体大关节手术,术中风险大,术后并发症发生率高,加上老年患者对手术和麻醉耐受性差,接受髋关节手术的高龄患者面临更高的术后炎性应激反应打击的风险。促炎细胞因子包括有TNF-α、IL-6与IL-8,抗炎因子包括IL-10与TGb-β等。炎性反应导致一系列广泛的内皮细胞激活,弥漫性血管内皮损伤,导致器官功能障碍,甚至最终导致全身炎症反应综合症(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)的发生。研究表明,术后12小时是炎性因子级联反应的高峰,因此本研究以术后12小时为研究时间点,均在术后12小时抽取血液标本比较炎性因子表达的差异,明确不同镇痛方式对炎症反应的影响。众多炎性因子中,TNF-α和IL-6是在手术或创伤早期到达最早,而且是最敏感的组织损伤标志,升高的水平与组织损伤的程度密切相关。IL-6通过刺激B淋巴细胞,产生抗体,参与全身炎性反应。在髋关节术后患者中,IL-6水平升高,其表达的水平高低与术后疼痛刺激、术中手术创伤打击密切相关。IL-8同样是一种促炎细胞因子,其通过中性粒细胞参与髋关节置换术后患者的免疫应激,在老年患者的炎性反应中尤为重要。IL-10与TGb-β作为抗炎因子,其表达下降促进炎性反应的发生发展。因此,抗炎因子的表达水平亦与炎性反应强烈程度密切相关。有效的镇痛可缓解术后应激反应。目前已有多种镇痛方法应用于临床以改善髋关节置换术术后的疼痛,包括患者静脉自控镇痛、患者硬膜外自控镇痛、患者神经丛自控镇痛以及患者经皮自控镇痛等,但是各自存在一定的缺陷。理想的镇痛方法应该具备容易实施、成功率比较高、并发症最少而且效果好等特点,选择适当的术后镇痛方式尤为重要。目前国内外关于椎管内自控镇痛与患者静脉自控镇痛的比较的研究不多,大部分集中于腹腔、胸腔等复杂手术术后镇痛比较。另集中关注镇痛效果的比较,关于两者的术后副作用及并发症比较不多。难以更全面地提供除了镇痛效果以外的其他领域的比较。本研究关注髋关节置换术术后镇痛的优化管理,是因为目前全髋关节或者半髋关节手术数量日益增多,日趋成熟,但是鉴于其手术规模大,时间长,出血量多,术后严重并发症比如肺栓塞等较多,因此,选用恰当的术后镇痛模式尤为关键。此为困扰临床麻醉医师的一大难题。本研究基于此基础上,研究PCEA与PCIA这两种主要的PCA模式在髋关节置换术后镇痛效果的比较,并且对于不同镇痛模式可能出现的各种并发症及副作用如恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、意识障碍等等做出评价及分析。在已有的国内外的研究基础上,进一步拓展及深入,符合临床实际问题解决需求,及科学研究发展趋势。对于老年髋关节置换术的患者而言,PCIA与PCEA谁优谁劣,目前暂未有统一的说法以及充分的临床证据支持,且目前对于不同镇痛方式对术后炎性因子表达的影响国内外研究仍无定论。但是两种自控镇痛的模式各有优缺点,比如,有报道表明PCEA相比起PCIA有更明确的镇痛效果,可以在使用低剂量镇痛药物的情况下达到与PCIA等效的术后镇痛以及患者满意度。有报道表明PCEA相比起PCIA的镇痛效果无统计学意义,而且接受PCEA的患者可能更大机率出现尿潴留等术后并发症。另外,最新文献还报道了PCEA引起某些罕见并发症,如阴茎勃起障碍等等。PCIA是全身静脉使用镇痛药物,它的镇痛效果欠佳,比起PCEA需要更大剂量的镇痛药物,由此产生更多的全身副作用,比如恶心、呕吐、呼吸抑制、意识障碍等等。有报道显示PCIA可能导致某些严重的呼吸抑制的病例发生,直接威胁患者生命。如何评价PCEA以及PCIA的优缺点,衡量两者的利弊,从而为临床上使用自控镇痛选择最佳的模式,使患者得到满意的镇痛效果又同时避免副作用的出现,是当今麻醉医师面临的实际临床课题,具有相当的临床意义以及科学研究价值。基于以上研究背景,本研究拟进行病例对照的临床研究分析,采用VAS疼痛评分量表、Ramsay镇静评分量表、BCS舒适度评分量表分别评估术后镇痛效果、镇静情况以及患者自觉舒适程度；同时记录患者术后出现的并发症情况,比较不同自控镇痛方式的并发症发生率,比较等效镇痛评分下PCIA与PCEA对老年髋关节置换术后镇静及舒适度的差异；同时基于炎性应激反应层面,拟明确在髋关节置换术后患者镇痛的模式选择上,PCEA与PCIA的镇痛效果比较,术后并发症发生率比较,从而为临床实际应用的选择提供依据。因此,本研究具有一定的理论、现实意义,以及有临床实际操作应用价值。研究目的：1、比较患者静脉自控镇痛(PCIA)及患者硬膜外自控镇痛(PCEA)对老年患者髋关节置换术(包括全髋关节及半髋关节,且人工髋关节的假体均为非骨水泥型关节)术后镇痛效果、舒适度、镇静效果的差异；2、以等效视觉模拟评分(VAS评分≤2分)为基线,进一步研究患者静脉自控镇痛及患者硬膜外自控镇痛对老年患者髋关节置换术术后舒适度、镇静效果以及并发症的差异；3、以等效视觉模拟评分(VAS评分≤2分)为基线,进一步研究患者静脉自控镇痛及患者硬膜外自控镇痛对老年患者髋关节置换术术后血清炎性因子表达水平的影响。研究方法：1.本研究共收集152例老年髋关节手术患者,均在腰硬联合麻醉下接受髋关节置换术,按照镇痛方式不同分为：患者静脉自控镇痛(PCIA组)78例与患者硬膜外自控镇痛(PCEA组)74例,采用Ramsay镇静评分(RSS)、舒适度评分(BCS)量表评估患者术后4h、8h、12h、24h、48h两组患者的VAS评分、镇静及舒适度效果差异,并根据VAS评分做区间划分：0-3分为Ⅰ区(无痛或者轻度疼痛),4-6分为Ⅱ区(中度疼痛),7-10分为Ⅲ区(重度疼痛)。比较术后12h、24h、48h不同VAS评分区间构成比的差异。2.进一步在152例髋关节术后老年患者中,选取术后12h的VAS评分≤2分的患者,共60例,根据自控镇痛方式不同分为患者静脉自控镇痛(PCIA组)与患者硬膜外自控镇痛(PCEA组),每组各30例,采用Ramsay镇静评分(RSS)、舒适度评分(BCS)量表评估患者的镇静及舒适度,并观察术后并发症发生情况。3.在等效镇痛评分下,各组随机抽取15例,在术后12h留取血液标本,分别采用ELISA、RT-PCR及Westernblot方法检测患者血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10及TGb-β的mRNA及蛋白表达水平。各项指标检测过程严格按照试剂盒(美国Invitrogen公司)内操作标准进行。4.对于VAS、Ramsay、BCS评分采用t检验,VAS区间比率分析采用秩和检验,对于并发症发生率采用卡方检验评价差异。计量资料采用均数±标准差(x±S)表示,组间比较采用t检验。计数资料以率表示,采用χ2检验。采用SPSS13.0软件完成统计分析,并采用GraphPad Prism软件完成结果构图。研究结果：1.术后4h、8h、24h、48hPCEA组和PCIA组静息状态下VAS评分分别为(1.38±0.82 vs.2.06±0.83;t=5.122, P0.001), (1.58±1.34 vs.2.17±1.04; t=2.183, P=0.031), (1.26±0.85 vs.1.88±0.81; t=4.690, P0.001)和(1.03±0.70vs.1.41±0.71;t-3.345, P=0.001),其差异有统计学意义。术后12h、24h、48hPCEA组和PCIA组活动状态下VAS评分分别为(2.50±1.57 vs.3.04±0.90; t=2.570, P=0.011), (1.54±1.05 vs.2.35±1.00;t=4.837, P0.001),和(1.12±0.86vs.1.63±0.64;t=3.900, P0.001),其差异有统计学意义。其它时间点两组VAS评分的差异无统计学意义。2. PCEA组患者术后4h、8h、12h、24h静息状态下VAS评分区间比率与PCIA差异无统计学意义(Wilcoxon W=5554.000, P=0.277); (Wilcoxon W=5866.500, P=0.428); (Wilcoxon W=5799.000, P=0.185); (Wilcoxon W=5926.000, P=0.530)。PCEA组患者术后12h、24h、48h活动状态下VAS评分区间比率与PCIA差异无统计学意义(Wilcoxon W=5493.500,P=0.383); (Wiboxon W=5482.000, P=0.141); (Wilcoxon W=5889.000, P=0.145)。3.术后4h、8h、12h、24h、48h PCEA组和PCIA组RSS镇静评分分别为(2.19±0.89 vs.2.58±1.04;t=2.480, P=0.014), (2.12±0.62 vs.2.51±1.03;t=2.858, P=0.005), (2.04±0.42 vs.2.37±0.84; t=3.101, P=0.002), (2.01±0.20 vs.2.19±0.69; r=2.206, P=0.030)和(2.04±0.26 vS.2.26±0.61；t=2.857,P=0.005),其差异有统计学意义。4.术后4h、8h、12h、24h、48hPCEA组和PCIA组BCS舒适度评分分别为(2.80±0.99 vs.1.54±0.98;t=7.881, P0.001), (2.72±1.21 vs.1.77±0.85; t=5.550, P0.001), (3.01±1.07 vs.2.37±1.00;t=3.838, P0.001), (3.68±0.69 vs.2.86±0.75;t=6.994, P0.001)和(3.72±0.63 vs.2.96±1.12；t=5.146,P0.001),其差异有统计学意义。5.等效镇痛评分下(12h的VAS评分≤2分),术后4h、12h、24h、48h、PCEA组和PCIA组BCS评分分别为(2.83±1.09 vs.1.67±1.24;t=3.876, P0.001), (3.37±0.67 vs.2.73±1.14;t=2.620, P=0.012), (3.73±0.45 vs.3.03±0.85;t=3.986, P0.001)和(3.70±0.47 vS.3.00±1.08；t=3.252,P=0.002),其差异有统计学意义。术后8h、12h、24 h、48h RSS评分分别为(2.34±0.76 vs.2.93±1.20; r=2.179, P=0.034), (2.17±0.53 vs.2.70±1.02;t-2.536,P=0.015), (2.03±0.18 vs.2.40±0.81; t=2.408, P=0.022)和(2.03±0.18 vs.2.37±0.72; t=2.463, P=0.019),其差异有统计学意义。其它时间点两组的差异无统计学意义。等效镇痛评分下(12 h的VAS评分≤2分),PCIA组恶心呕吐发生率高于PCEA组,差异有统计学意义(P=0.005)。PCEA组导尿管停留时间延长的发生率高于PCIA组,差异有统计学意义(P=0.024)。其他并发症的差异无统计学意义。6.等效镇痛评分下(12 h的VAS评分≤2分),通过ELISA方法检测两组患者术后血清标本,结果显示PCEA组患者术后血清TNF-α与IL-6表达水平较PCIA组患者低(r=2.389, P=0.024); (t=2.696, P=0.012),差异有统计学意义；IL-10表达水平较PCIA组高(t=2.611,P=0.014),其差异有统计学意义。血清中IL-8及TGb-p表达在两组间差异性无统计学意义(t=0.520, P=0.607); (t=1.685, P=0.107)。等效镇痛评分下(12h的VAS评分≤2分),采用RT-PCR方法检测两组患者术后血清标本炎性因子的mRNA表达,结果显示PCEA组患者术后血清TNF-α与IL-6 mRNA表达水平较PCIA组患者低(t=10.787,P0.001)；(t=11.789,P0.001),差异有统计学意义；IL-10血清nRNA表达水平较PCIA组高(t=12.349,P0.001),差异有统计学意义。血清中IL-8与TGb-p mRNA表达在两组间差异性无统计学意义t=1.320, P=0.198); (r=1.076, P=0.291)。等效镇痛评分下(12h的VAS评分≤2分),采用Western-blot方法检测两组患者术后血清标本炎性因子的蛋白表达水平,结果显示PCEA组患者术后血清TNF-a与IL-6蛋白表达水平较PCIA组患者低(t=6.981,P0.001); (f=5.752, P0.001),差异有统计学意义；IL-10蛋白表达水平较PCIA组高(t=7.543,P0.001),差异有统计学意义。其余炎性因子蛋白水平在两组间差异性无统计学意义(t=1.917, P=0.065); (t=1.946,P=0.062)。结论：1.根据VAS评分,PCEA的镇痛效果优于PCIA,且PCEA组的镇静效果及舒适度评分均优于PCIAo根据VAS评分范围划分镇痛效果区间分析,PCEA与PCIA组镇痛效果无统计学差异。因此,从镇痛的有效性上分析,PCEA与PCIA都可以满足临床镇痛需求,且PCEA的镇痛效果优于PCIA。2.在等效视觉模拟评分下,PCEA镇静效果和舒适度均优于PCIA,但会增加术后导尿管停留时间延长的风险。PCIA组恶心呕吐发生率高于PCEA组。因此,从镇痛的安全性上分析,PCEA与PCIA存在各自的并发症。对于老年髋关节置换患者术后需根据合并疾病情况权衡选择不同的自控镇痛。3.在等效视觉模拟评分下,PCEA组患者血清中TNF-α和IL-6的mRNA以及蛋白表达水平低于PCIA组；IL-10的nRNA及蛋白水平高于PCIA组。因此,从镇痛的安全性上分析,PCEA较于PCIA可以更好的促进抗炎因子表达,减少促炎因子表达,从而维护炎性因子平衡,避免发生术后炎性免疫应激反应,减少免疫应激对机体组织的损伤。PCEA比PCIA更有助于维持炎性因子的表达平衡,有利于老年髋关节手术患者术后免疫功能的恢复。本研究首次关注不同镇痛方式对患者术后免疫功能的影响,为临床镇痛方式的选择提供了更多依据。然而,我们仍需要大样本多中心的队列研究,进一步明确不同镇痛方式与免疫功能之间的相关性,乃至其中的作用机制。