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Evi-1通过RAS/PI3K/AKT通路促进鼻咽癌的进展

邓旭斌  
【摘要】:研究背景鼻咽癌是一种鼻咽粘膜上皮来源的恶性肿瘤。鼻咽癌的发病分布具有明显的地区聚集性。在世界的某些地区,例如东南亚和非洲,患此病的人比其他地方多。在中国地区,鼻咽癌高发于华南地区;尤其是中国南方的广东省是全世界最高发的地区。因此,鼻咽癌又有“广东癌”的称号。即使是迁居海外的华侨,其罹病机率仍较当地人来得高。鼻咽癌早期起病隐匿,可无明显症状。而且,鼻咽癌的恶性程度高,广泛性转移通常比较早,对传统的放射治疗、化学治疗等方式不够敏感。鼻咽癌的发生、发展是一个多阶段、多途径、多机制的复杂过程。研究表明:环境因素、EBV病毒的感染、基因的突变在鼻咽癌的发展中起着协同的作用。其中,基因的突变在鼻咽癌的进展中起着重要作用。恶性肿瘤的发生、发展涉及多个基因以及下游信号通路的改变。越来越多的证据表明:癌基因的激活与抑癌基因的失活以及它们之间相互作用的失衡是鼻咽癌发生发展的分子基础。因此,研究与鼻咽癌相关的重要基因及其介导的信号通路将有助于进一步揭示鼻咽癌的发病机理。众所周知,恶性肿瘤最基本的其中一个特征就是肿瘤细胞失控性增殖。真核细胞的增殖分裂,是一个精确复杂的调控过程;这些功能是通过一系列复杂的细胞周期调控系统来实现的。但是在肿瘤细胞当中,这一系列的细胞周期调控系统通常出现了障碍。这一过程涉及到一系列癌基因、抑癌基因的生物学功能的变化。当细胞周期调控系统出现失衡时,通常会导致肿瘤的发生。肿瘤细胞因为不受正常细胞生长周期的调控,往往具有无限增殖的能力。肿瘤的发生不仅与细胞的异常增殖有关,也与细胞凋亡的异常有关。细胞凋亡是一切生物正常胚胎发生过程和人类发育过程中细胞清除的正常途径。细胞凋亡有两个比较主要的调节通路:一个是bcl-2/bax等凋亡相关蛋白的调节促使细胞色素C释放,然后活化凋亡效应蛋白caspase-3、caspase-9、PARP,最终使DNA断裂细胞凋亡;另一个是Fas与细胞表面的Fas-L作用,继而激活了caspase-3、caspase-8、PPAR等使细胞发生凋亡。在细胞凋亡的过程当中,这些效应性蛋白caspases起着特别关键的作用。细胞凋亡参与了癌症的起始过程,并对癌症的发生起负调控作用。大量的研究充分证明了肿瘤发生发展与细胞凋亡状态密切相关。细胞的凋亡受到抑制时细胞会大量增殖,从而导致了的肿瘤发生、发展并且复发,甚至可以导致肿瘤细胞对放、化疗等治疗方式产生抵抗。侵袭和转移是恶性肿瘤另外一个极其重要的生物学特征,是恶性肿瘤具有高度危害性的原因之一,同时也是临床治疗失败的一个关键性因素。目前对关于肿瘤侵袭和转移的机制研究很多,主要认为肿瘤的侵袭和转移是宿主和肿瘤细胞之间一系列复杂的、多因素作用的结果。肿瘤细胞在发生远处转移的时候,必须侵袭并且循血管分散到全身,然后在转移的病灶定位,并且在定位的组织器官中生长。最近的研究表明:“上皮细胞间质转化态(epithelial mesenchymal transition, EMT)"参与了肿瘤细胞侵袭和转移的过程。EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象。上皮样的细胞彼此之间有紧密连接,缝隙连接和粘合连接,有一个基底极性,这是由极化肌动蛋白细胞骨架和由基底层在上皮细胞的基底面约束形成的。而间充质细胞,严重缺乏这种极化。细胞在发生EMT的时候,上皮细胞失去了极性,细胞上皮间连接减少甚至消失,并且获得间充质细胞的特性。最后,细胞变得更加有侵袭能力,同时获得间质性细胞转移的能力,并且可以分化成某种特定类型的细胞。EMT在许多发育过程当中,包括中胚层形成和神经管形成至关重要。EMT也被证明可以发生在伤口愈合,器官纤维化和癌症侵袭转移的时候。根据生物学功能的不同,EMT的功能可以归纳为以下3个方面:1、与正常机体发育相关的(类型Ⅰ);2、纤维化与伤口愈合类型Ⅱ);3、肿瘤发病相关(类型Ⅲ)。目前EMT被看成导致肿瘤进展的病理过程,与侵袭和转移有关系。肿瘤的转移过程中,首先是侵袭的发生,这个过程可以由EMT来驱动。肿瘤细胞之间首先丢失细胞上皮形态,例如E-cadherin丢失,然后穿破基底膜,进入血液循环当中,全身转移。然后,这些血液循环中的肿瘤细胞通过EMT的相反过程(Mesenchymal-epithelial transition, MET)在局部转移灶中定位,重新形成肿瘤。在EMT发生的过程中,细胞相互之间的粘附能力减少,上皮细胞极性逐渐丧失,并且与周围基质细胞的接触性减少。与此同时,细胞迁移和运动能力增强,此外,细胞表型还会发生改变。比如:细胞会丢失上皮表型,如E.钙粘素(E-cadherin)和角蛋白丝,而获得间质性的表型,如纤维连接蛋白,波形蛋白(Vimentin), N.钙粘素(N-cadherin)等等。在EMT的发生过程当中,E-cadherin水平的下降可以严重导致细胞的粘附能力降低,从而使细胞获得易于侵袭和转移的特性。E-cadherin表达的丢失已经被认为是EMT最显著的特征。体内外大量的实验已经证明:E-cadherin的丢失和肿瘤的低分化状态、高侵袭、高转移、高复发率密切相关。因为E-cadherin表达的异常使肿瘤细胞之间粘附能力下降,增强了肿瘤细胞之间的侵袭能力。同时,很多相关的研究证明了E-cadherin的丢失与鼻咽癌的转移密切相关。Vimentin的表达异常是EMT另外一个极其重要的因素。Vimentin是隶属于细胞中间丝蛋白家族的成员。Vimentin是构成细胞骨架的重要成分之一,它在维持正常细胞与细胞器的形态、参与细胞的分化、创伤愈合过程等方面发挥着极其重要的作用。近期的研究表明Vimentin是导致细胞发生EMT的主要诱导基因之一。在肿瘤的EMT发生过程当中,例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等的EMT发生当中,Vimentin都是高度表达的,而且和肿瘤的侵袭程度、高转移能力、患者的不良预后等因素呈正相关。在鼻咽癌的发生当中,研究表明,Vimentin的高度表达,尤其是在肿瘤细胞胞核当中的表达和鼻咽癌的临床分级、患者不良预后等密切相关,并且可以作为鼻咽癌患者预后不良的一个独立指标之一。EMT的发生和进展受到多种机制调控,而其中,转录因子的调节是其中非常重要的一个环节。和EMT密切相关的转录因子有Snail、Slug、ZEB1、ZEB2、Twist等等。在信号转导的通路中,这些转录因子往往位于蛋白激酶的下游,可以被多种蛋白激酶激活,从而诱导EMT的发生和进展。肿瘤的发生、发展是和一系列的信号通路异常有关。PI3K/AKT(磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸激酶)由于参与多种生长因子的信号转导,与许多生物学功能密切相关,近来越来越受到关注。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一个家族,这个家族参与多种信号通路,调节细胞的主要功能。PI3K可以通过以下两种方式激活:一种是它与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K激活的结果是促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308这个位点,从而导致Akt的活化。近来发现,PI3K/AKT通路的活化与人类肿瘤的发生发展有密切的关系。Akt可以通对其下游的靶蛋白进行磷酸化而发挥其抗凋亡的作用。例如:①AKT被活化之后,它可以磷酸化转录因子Forkhead的家族成员FKHR,并且可以抑制FKHR的核转位,同时,还可以抑制其下游的基因靶点BIM和FAS配体的激活而抑制凋亡;②AKT活化之后,还可以直接磷酸化Bcl-2家族的成员之一BAD和Caspase-9,从而发挥其抗凋亡的作用。AKT被磷酸化活化之后,可以通过各种通路来维持细胞的存活,从而影响细胞的增殖。例如:①P13K/AKT信号通路被激活之后,可以通过促使核因子转录因子抑制因子(IKB)的降解,从而使NF-κB从复合物中解离出来,并定位到细胞核中,产生转录活性,促进细胞的增殖。②AKT还可以通过间接的方式影响p53基因,从而影响细胞的存活能力。Akt可以磷酸化p53的结合蛋白之一MDM2基因,磷酸化的MDM2转入细胞核内与p53结合,然后p53基因可以发生降解而影响细胞的存活。③活化的AKT还可以通过直接调控细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),影响细胞周期,进而达到调控细胞存活的目的。Cyclin D1是调控细胞增殖的一个重要基因,Akt可以通过直接磷酸化抑制GSK3β的激酶活性,进而阻止了Cyclin Dl的降解,从而促进细胞的存活。AKT还可以负性调节CDK抑制剂(CDis),比如p21和p27,从而达到促进细胞存活的目的。活化的AKT通过调控p21Cip1的磷酸化和与PCNA的结合而调节p21Cip1的活性,导致细胞增殖的增加。④此外,Akt还能通过丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR(the mammalian target of rapamycin)影响细胞存活和增殖的能力。PI3K-Akt信号通路与肿瘤的侵袭和转移也是密切相关的。AKT能传递整合素所介导的侵袭信号。例如:在前列腺癌当中,它可以介导整合素αVβ3驱动的侵袭特性;而在卵巢癌和乳腺癌当中,AKT的过度表达可以通过Ⅳ型胶原蛋白上调整合素β1,从而导致了细胞的侵袭和转移的能力。在鳞癌细胞系当中,Akt的持续性表达能诱导EMT,从而赋予组织侵袭和转移所需的运动性。比如:AKT的持续活化可以下调E-cadherin的表达水平,从而导致了细胞上皮特性的丧失,从而发生间质性的变化。AKT还可以和Vimentin直接结合,导致VimentinSer39位点的磷酸化,从而增强了Vimentin促进侵袭和转移的能力,还避免了Vimentin受到caspase家族引起的蛋白酶降解。另一个方面,AKT的活化还可以激活诱导EMT的转录因子,例如Snail、Slug等的表达。以上的研究都充分证明了AKT的持续性表达活化是诱导细胞发生EMT的一个极其重要的关键性因素。逆转录病毒结合位点一1(ecotropic viral integration site-1, Evi-1)基因是一个逆转录病毒结合位点,它是1988年首先在鼠粒细胞白病中发现的。Evi-1位于人类染色体3q26.2,基因长度为60000 bp,有16个外显子,是转录因子SET/PR域家族的成员之一。鼠和人类的Evi-1基因具有高度的同源性,这两个物种中91%的核酸序列和94%的氨基酸序列同源。Evi-1作为一个核转录因子,它可以通过特定的GACAAGATA序列结合在目标基因的DNA上面,从而发挥它抑制或者促进下游基因表达的功能。在胚胎发育的早期过程中,Evi-1可以促进卵母细胞生长;中期可以促进细胞增殖、血管形成。同时,Evi-1还可以上调转录因子GATA-2,促进造血干细胞增殖。研究发现,Evi-1的过高表达会导致肿瘤的发生。例如:在急性髓系白血病,多发性骨髓瘤,慢性细胞白血病中,Evi-1的高表达可以作为预后的一个不良因子,和患者的无病生存期密切相关。越来越多的研究发现:Evi-1不但在血液肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。它还和实体瘤的发展密切相关。例如,在卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤中Evi-1经常高度表达,并且和患者的预后呈负相关。如前所述,Evi-1定位于人类染色体3q26.2的上面。最近有报告指出,人类3q26.2号染色体在人鼻咽癌患者中高度扩增。那么,Evi-1癌基因在人鼻咽癌患者中是否也异常扩增?它在鼻咽癌中的表达量如何、对于鼻咽癌的发生发展是否影响,目前仍然没有明确的报道。由此,本课题拟研究Evi-1基因在鼻咽癌中所起的功能及其具体的分子机制。研究目的1.研究Evi-1在鼻咽癌稳定细胞株以及鼻咽癌患者中的表达水平特性。2.研究Evi-1对鼻咽癌细胞增殖的影响。3.研究Evi-1对鼻咽癌细胞侵袭以及迁徙能力的影响。4.研究Evi-1对鼻咽癌细胞凋亡及顺铂敏感性的影响。5.研究Evi-1是否通过Ras/AKT信号通路影响鼻咽癌细胞的增殖、凋亡、侵袭以及迁徙的能力。研究内容与方法1.Evi-1在鼻咽癌细胞株以及鼻咽癌组织中的表达特性的鉴定。①采用Western blot的方法检测Evi-1在永生化的鼻咽上皮细胞NP-69及稳定的鼻咽癌细胞株SUNE-1、5-8F、CNE-1、HONE-1、6-10B中的表达水平。②使用免疫组化SP法检测鼻咽癌组织、非癌鼻咽组织中Evi-1的表达情况及表达差异。2.Evi-1对鼻咽癌细胞增殖的影响及主要的分子机制。①使用sh-RNA干扰技术下调Evi-1在SUNE-1和HONE-1两株细胞株的表达水平;使用Western blot和免疫荧光的方法检测干扰的效率。②使用MTT、平板克隆、EdU等试验检测敲除Evi-1之后,细胞株增殖能力的变化情况。③使用Western blot方法检查调控增殖相关因子的变化情况,明确Evi-1调控细胞增殖的机理。④裸鼠皮下试验检测敲除Evi-1后对成瘤大小的影响,同时使用免疫组化方法检测相关基因的变化情况。3.Evi-1对鼻咽癌细胞侵袭、迁徙的影响及其分子机制。①敲除Evi-1后,进行Transwell体外运动迁移实验。②敲除Evi-1后,进行Boyden体外侵袭转移实验。③Western blot验证干扰Evi-1之后,侵袭、迁徙相关因子的改变情况。④体内试验验证Evi-1是否影响肿瘤细胞的侵袭以及迁徙的能力。4.Evi-1对鼻咽癌细胞凋亡的影响及分子机制①在敲除Evi-1基因后,使用流式细胞仪检测细胞凋亡的变化情况。②Western blot检测凋亡相关蛋白的变化;明确Evi-1影响细胞凋亡的途径。③敲除Evi-1后,加用顺铂,明确敲除Evi-1基因是否可以起到化疗增敏的作用。5.Evi-1通过影响K-ras表达水平来调控AKT的活性①过表达Evi-1之后,K-ras基因以及磷酸化AKT表达水平上调。②敲除Evi-1之后,K-ras基因以及磷酸化AKT表达水平下降。6.统计学分析:采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料的结果统一用x±s表示。两组不同组间率的比较采用四格表χ2检验;不同处理组间的比值采用两独立样本t检验;生存分析使用Cox回归模型。所有的统计学结果都以P0.05为差异具有统计学意义。结果1.与永生化的NP-69细胞相比较,Evi-1在鼻咽癌的各株细胞株中都有不同程度的提高。与非鼻咽癌组织相比,Evi-1在鼻咽癌组织中的表达大为提高。并且,Evi-1的表达强度升高和N分期(P=0.015)、M分期(P=0.041)密切相关,而和患者的年龄、性别、组织学类型、T分期、临床分期未见明显相关性。对患者的预后做相关生存分析,结果提示:Evi-1表达的水平和患者的总生存期呈负相关性,即Evi-1表达的水平越高,患者的总生存期越短。①Western blot检测稳定鼻咽癌细胞株和鼻咽永生化上皮细胞NP69中Evi-1的表达情况,以GAPDH的表达为内参。结果发现,和NP-69相比,Evi-1在鼻咽癌的细胞株中表达皆有不同程度的上调。因为HONE-1和SUNE-1这两株细胞中,Evi-1的表达最高,所以选择这两株细胞做为后续的实验用细胞株。②免疫组化的结果提示:Evi-1主要在细胞核中表达。和非鼻咽癌组织相比较,Evi-1在鼻咽癌组织中的表达显著增高,具有显著性差异(p0.05)。而统计学分析显示:不同性别、年龄、组织学类型、M分期、临床分期的鼻咽癌患者中,Evi-1的表达量未见明显的差异。但是,Evi-1的表达量和淋巴结转移状态(N分期)以及远处转移状况(M分期)密切相关。③对患者的总生存分析表明:Evi-1在鼻咽癌组织中的高表达和患者的愈后总生存呈负相关。即Evi-1表达过高的患者,其总生存期越短,差异具有统计学意义。2.Evi-1促进鼻咽癌细胞的增殖及其分子机制①使用sh-Evi-1慢病毒干扰片段干扰鼻咽癌细胞株中的Evi-1表达水平,建立起稳定Evi-1低表达的细胞株。同时使用Evi-1过表达质粒,过表达Evi-1的表达水平,建立起稳定Evi-1高表达的细胞株。②MTT、平板克隆、EdU等增殖相关性实验表明:在敲除Evi-1之后,鼻咽癌细胞株的生长速度以及增殖水平明显下降,和空白对照组相比,两者具有统计学意义。而在过表达Evi-1之后,鼻咽癌细胞株的生长速度以及增殖水平明显上升。③Western blot实验显示:在敲除Evi-1之后,与增殖相关的基因,比如:Cyclind D1, CDK4都出现了相应的变化。Cyclind D1与CDK4蛋白表达下降。而在过表达Evi-1之后,Cyclind D1与CDK4蛋白表达上升,而这一效应可以被磷酸化AKT抑制剂LY294002阻断。④裸鼠皮下成瘤实验表明:在敲除Evi-1之后,和空白对照组相比,成瘤的能力大为减弱。3.Evi-1促进鼻咽癌细胞的侵袭、迁徙及其分子的机制①Transwell体外运动迁移实验表明:和空白对照组相比较,在敲除Evi-1之后,鼻咽癌细胞的迁移能力下降,统计学分析表明两组之间的差异具有统计学意义。类似的现象也在Boyden侵袭实验中发现了。②使用Western blot检测相关基因的变化,结果表明:在敲除Evi-1之后,Snail等侵袭相关的基因表达水平下降。③裸鼠体内试验证明:在敲除Evi-1之后,裸鼠肺部转移灶和空白对照组相比,明显减少。统计学分析表明,两个不同处理组之间的差异具有统计学意义。4.Evi-1抑制鼻咽癌细胞发生凋亡及其分子机制①使用流式细胞仪检测细胞凋亡情况,发现:在敲除Evi-1之后,鼻咽癌细胞的凋亡比例上升,和空白对照组相比具有统计学差异。而在过表达Evi-1之后,鼻咽癌细胞的凋亡比例下降,和空白对照组相比具有统计学差异。②Western blot方法检测凋亡相关的基因显示:在敲除Evi-1之后,抗凋亡的蛋白bcl-2下调,而促凋亡蛋白cleaved-caspase3活化水平升高。而在过表达Evi-1之后,bcl-2蛋白表达下调,cleaved-caspase3活化水平降低,而这一效应可以被磷酸化AKT抑制剂LY294002阻断。③在联合使用顺铂之后,发现敲除Evi-1可以达到顺铂增敏的作用。而过表达Evi-1之后,鼻咽癌细胞对顺铂的敏感性下降。和空白对照组相比,两组之间的差异具有统计学的意义。5.Evi-1通过Ras激AKT通路①在HONE-1和SUNE-1细胞株中,敲除Evi-1后,尽管H-ras表达水平未发生明显变化,但是K-ras表达水平下降,同时,磷酸化AKT的表达水平也下降。而在6-10B细胞当中,过表达Evi-1后,K-ras以及磷酸化AKT表达水平皆上升。②在稳定敲除Evi-1的细胞株中过表达K-ras,AKT通路可以重新激活;而在稳定过表达Evi-1的细胞中敲除K-ras之后,Evi-1对AKT通路的激活作用抵消了。结论1、Evi-1的在鼻咽癌细胞和组织中高度表达,并且和鼻咽癌患者的N分期以及M分期密切相关;同时Evi-1高表达和患者的总生存期呈负相关。2、Evi-1可以促进鼻咽癌细胞的增殖、侵袭以及迁徙,同时增强了对凋亡的抵抗能力。3、Evi-1在鼻咽癌细胞中的生物学效应主要是通过对K-ras/AKT这一个信号通路的活化来实现的。


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