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弥散加权成像对预测EGFR突变型以及野生型肺腺癌早期化疗疗效的应用价值

梁力嵩  
【摘要】:背景无论是在中国还是在发达国家(美国),肺癌是癌症相关死亡的主要原因,根据美国官方癌症统计数据,2014年美国新发肺癌患者约224210例数,死亡例159260。全国肿瘤登记中心发布的《2012年中国肿瘤登记年报》数据显示[2],中国癌症每年新发病例为312万,死亡病例为270万,相较于全球66亿人口中每年新发病例1000万左右,死亡500万左右人中,中国人所占比例分别为31.2%和54%左右,肺癌也是中国发病率较高的肿瘤之一(男性为首位,比例为23%,女性为第二位,比例为14.85%)。无论是主动吸烟,还是被动吸烟,均为肺癌的主要危险因素。由于肺癌发病隐匿,早期无明显特征性的临床症状,在发现病变之后绝大部分患者已经错过了手术治疗时机。在美国,肺癌患者其平均五年生存率仅为16.6%。近十年来,有关肺癌方面的研究有了较大的进展,包括从筛查、诊断到微创治疗以及靶向治疗等多方面。EGFR基因正是非小细胞肺癌中具有重大意义的靶向治疗基因之一。由于的规范化化疗特异性差,毒副作用大,近几年来针对EGFR的靶向治疗药物厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼以及开发新的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)副作用小,因此成为非小细胞肺癌治疗研究的(Non-small-cell lung cancer NSCLC)的热点之一。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR),又名HERl,为erbB基因家族中的一类,其还包括Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3),以及Her4(ErbB4)四种。EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,其结构由细胞外配体结合区域、跨膜区域以及细胞内酪氨酸激酶结构区域构成。EGFR在与配体结合后,形成二聚体结构,并且通过自动磷酸化形成第二信使,参与细胞的信号传递,最终参与细胞的生长、分裂以及凋亡的调控[7-9]。无论是在人体还是动物模型上中,EGFR在乳腺癌、肺癌等多种癌症组织中均在过表达/突变状态的情况。许多试验也都证实了非小细胞肺癌中EGFR的过度表达/突变与肿瘤血管的生长、侵袭性及转移都有着相关性。因为EGFR位于上,因此是靶向治疗的良好靶基因。扩散加权成像(diffusion weighted imaging DWI)是目前唯一无创性检测细胞水分子运动情况的方法,在全身应用较为广泛,尤其是在脑部[15],当DWI与自旋回波-梯度回波成像(spin-echo echo planar imaging, SE-EPI)结合起来之后,极大缩短了DWI的成像时间,并且还能极大减少呼吸运动、心脏及胸部大血管搏动对图像质量的影响。DWI在对于肿瘤的诊断方面的作用越来越大,无论是在乳腺癌、前列腺癌、脑胶质瘤,通过对于表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient, ADC)的测量,能够以半定量甚至定量的方法对良恶性肿瘤进行鉴别,这对于患者及临床医生来说,都有着极大的意义。研究现状目前,利用18F标记的PET-FDG检查是目前作为非小细胞肺癌分期以及对于治疗预后的观察美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)推荐检查方法,但是其价格昂贵,对于直径小于10mm的病变假阳性率较高,且在检查过程中会产生电离辐射,这些限制了该检查项目的广泛应用。近些年来,DWI在对于脑肿瘤的检测、诊断、分期、预测预后及评估治疗疗效情况均有着极大的意义。ADC值能够为这些实验结果提供半定量甚至定量的研究结果。对于非小细胞肺癌来说,DWI在对于其分期方面,有研究表明其价值不亚于PET/CT,特别是在N及M分期方面[22-24]。这对于无法接受手术的患者化疗方案的制定具有指导性作用。目前有针对非小细胞肺癌化疗后应用扩散加权成像对于病变化疗早期表观弥散系数值(apparent diffusion coefficient,ADC)的变化率的研究,发现ADC值变化率与患者五年生存期具有相关性,且其预测性能不低于PET/CT,Chang等研究报道,应用MRI动态增强扫描对一线肺癌化疗药物贝伐珠单抗、吉西他滨、顺铂早期疗效进行良好的预测,上述研究均表明功能磁共振(Function MRI)能够对化疗疗效进行相对较为准确的预测。但是在已有研究中尚未对非小细胞肺癌病理类型统一化[即小细胞肺癌(small-cell lung cancer)与NSCLC],亦未针对NSCLC中EGFR是否存在突变这一情况进行分类观察。因此本研究选取非小细胞肺癌中病理类型为腺癌的病例,以EGFR是否突变作为分组条件,探讨扩散加权成像对于EGFR突变型及野生型早期化疗疗效预测能力的临床应用价值。研究目的探讨磁共振扩散加权成像对于EGFR突变型及野生型肺腺癌早期化疗疗效预测能力的临床应用价值。材料与方法1.研究对象本试验经医院伦理委员会审核通过,对2015-01-01至2015-11-30期间,于我院首次诊断且未经治疗过的39例原发性肺腺癌患者,其中男29例,女10例,年龄30-80岁。所有病例均于本院行CT引导下穿刺活检术(Transthoracic needle aspiration biopsy, TNBA)获取癌灶组织,组织病理证实为腺癌,并行EGFR基因及ALK突变检测,检测基因序列:18号外显子G719X(G719A、G719C、G719S);19号外显子:E19-DEL;20号外显子:EXIB20-ins. T790M. S768I;21号外显子L858R。2.CT引导下经皮穿刺活检术方法:所有操作均在飞利浦16排螺旋CT上完成,扫描条件120kv 80mAs层厚5mm,层间距5mm。根据术前本院或外院增强扫描CT、PET/CT等影像学资料,以及病灶内部有无坏死及坏死区域大小等情况,酌情选择切割活检针或抽吸活检针,切割针型号:德国OptiMed 1399-1210 18G-150mm,抽吸活检针型号:Precisa PRE1815 18G-150mm。活检前由操作医生及主治以上主管医生共同与患者谈话,并订知情同意书。操作术前常规检查凝血时间、血小板计数和凝血酶原。若有长期服用抗凝药病史(华法林或阿司匹林等),需停药2周以上,并复查凝血时间、血小板计数和凝血酶原,在患者凝血功能正常之后方可进行穿刺。根据患者年龄、自身情况、病变大小以及病变所处肺内位置等实际情况,操作医生及助手协助患者摆放自身感觉较为舒适且有利于穿刺操作的体位,嘱患者自由平静呼吸。取金属标记物贴于病灶大概所在范围体表处,在经一次扫描定位后确定穿刺点及角度。以目前较为提倡的“三步法”进行穿刺活检术:1.以2%利多卡因5m1局部麻醉。穿刺针进入局部肌肉,仔细核对方向、角度及所选择层面;2.穿刺针进入肺内后,再行CT平扫观察,确定方向及选择层面;3.根据病变的大小选择合适的切割长度进行取材在穿刺针进入胸膜腔之前,在体壁肌肉组织内调整方向及角度,确定角度无误后刺入已测得预定深度,根据病灶直径大小及病灶有无坏死合理选择切割或抽吸针获取组织,拔出穿刺针,以无菌敷贴于创面粘贴。再次行CT平扫观察胸部情况,注意有无气胸、针道严重渗血以及大动脉内是否出现空气栓塞,操作结束。所有病例穿刺操作均由具有二十年以上穿刺经验正高职称医师完成。操作过程中肿瘤科或呼吸内科中级以上职称医师全程陪同,并与操作者共同商讨穿刺方案以及在穿刺结束后处理可能出现的并发症。3.MRI检查方法所有患者化疗前及第一周期化疗结束后一周内分别行MR胸部扫描。检查在荷兰产飞利浦Achieva 3.0T超导磁共振扫描仪进行,体部XL-TORSO扫描线圈。患者仰卧位平躺于磁体中心,以体部感应线圈覆盖。常规扫描序列:轴位T1WI THRIVE (TR 3 ms,TE 1.4 ms),扫描范围(field of view, FOV)350×350,层厚4mm,层间距-2mm、T2WI sSSH-SPAIR(TR1100 ms,TE110ms)、FOV350×350,层厚4mm,层间距2mm。DWI扫描:EPI-DWI(echo planar imaging-diffusion weighted imaging, EPI-DWI) (TR 2000 ms,TE 60ms), b值取0、500、1000 mm^2/s,FOV 350×350,层厚3mm,层间距2mm。患者腹部放置呼吸感应装置,sSSH-SPAIR及DWI图像均采用呼吸触发扫描,触发时间根据患者每分钟呼吸频率,按实际情况延迟0-300ms触发扫描,’THRIVE序列采用屏气扫描,屏气扫描时间8-11秒。扫描前均进行二阶匀场,总扫描时间约10分钟。4.DWI图像后处理及数据测量将DWI原始数据导入飞利浦Extended MR WorkSpace 2.6.3.1软件,得出ADC图。由两名高年资影像诊断医师(副主任以上或有MRI诊断经验十五年以上医师)对所得的图像进行分析,结合常规MR图像(T1WI、T2WI),CT平扫及增强扫描图像,在所得ADC图像对病灶实体部分最大层面划定感兴趣区(regions of interest, ROIs),避开钙化、出血、空洞等影响ADC值的区域,重复测量3次,最终结果取3次的平均值作为不同b值下的ADC值。分别计算EGFR突变组及野生型组治疗前、治疗后不同b值下ADC值以及ADC值变化率。ADC值变化率计算公式(公式1-1):ADC值变化率=治疗后ADC-治疗前ADC/治疗前ADC值×100%(公式1-1)第一周期化疗结束后4-6周回院复查。化疗效果的评价参考RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) vl.1标准,将患者肿瘤改变情况分为有效组及无效组。有效组包括:完全缓解(Complete response, CR):病灶完全消失;部分缓解(partial response, PR):病灶直径减少30%;无效组包括:病情进展(Progressive Disease, PD):病灶直径增加30%或出现病灶无变化但是出现新病灶;病情稳定(Stable disease, SD):病灶增加不超过30%或减小不超过20%。5.统计学处理所有试验数据均采用统计软件SPSS 19.0进行分析,计量资料均进行正态性检验。 (1)EGFR突变组与野生型组治疗前ADC值差异比较采用两独立样本t检验;(2)有效组与无效组治疗治疗前ADC值差异比较采用两独立样本t检验;(3)有效组与无效组组内治疗前后ADC值差异采用配对t检验;(4)有效组及无效组组间ADC值变化率采用两独立样本t检验。(5)治疗前后通过受试者曲线(ROC)取得预测治疗效果有效的ADC值变化率临界值。受试者曲线曲线下面积大于50%认为有统计学意义。取P0.05认为具有统计学意义。当曲线下面积大于50%且P0.05时,计算ADC值变化率诊断分界点。结果最终入选实验组人数共39人,男29人,女10人,其中突变型组22人,野生型组17人;有效组20人,无效组19人。1.治疗前EGFR突变组与野生型组b500及b1000下ADC值差异无统计学意义(b500治疗前t=1.353 P=0.184;b1000治疗前t=1.884 P=0.067);2.有效组与无效组在b500及b1000下治疗前ADC值差异无统计学意义(b500时t=-1.201,p=0.237;b1000时t=-1.589,p=0.121)3.有效组与无效组在b500及b1000时,其ADC值变化率差异有统计学意义(b500时t=-2.791,p=0.011;b1000时t=2.286,p=0.028)4.对所有病例观察发现,b500时,ADC变化率曲线下面积0.768;95%可信区间0.620,0.917,P=0.004,以ADC值变化率11.21%预测治疗有效敏感度60%,特异性为89.5%。b1000时,ADC变化率曲线下面积0.711,95%可信区间0.544,0.877,P=0.025,根据ROC曲线,在b500时,在b1000时,以ADC值变化率8.57%预测治疗有效敏感度75%,特异性73.7%。5. EGFR突变组b500时,b500时,ADC变化率曲线下面积0.645;95%可信区间0.405,0.884,P=0.250;b1000时,ADC变化率曲线下面积0.661,95%可信区间0.428,0.894,P=0.200,P均大于0.05,曲线下面积均无统计学意义。EGFR野生型组b500 b500时,ADC变化率曲线下面积0.958;95%可信区间0.873,1.000,P=0.001,以ADC值变化率9.71%为临界点预测治疗有效,特异性88.9%,敏感度87.5%;b1000时,ADC变化率曲线下面积0.806,95%可信区间0.582,1.000,P=0.034,ADC值变化率8.96%为临界点预测治疗有效,特异性77.8%,敏感度87.5%。结论DWI对EGFR野生型肺腺癌早期化疗疗效的预测具有较高的临床应用价值,但是对于EGFR突变型肺腺癌应用有限。


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