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基于CT图像的常规和频谱纹理分析特征在肝细胞癌的预后和治疗决策中的研究

李萌  
【摘要】:研究目的一、在临床,常规的CT图像常用于术前的诊断和术后的随访,对于术前的CT,我们大多只期待它能提供诊断信息,而对于常规的CT图像是否含有预后信息,以及进一步指导临床治疗决策尚无定论。为了验证我们的设想,我们在单发的大肝细胞癌上,采用CT图像上的晕征(corona)和马赛克征(mosaic)两个常见的特征,探讨这两个常规的征象在肝细胞癌的预后价值。通过纳入常规的肝细胞癌诊断的影像学特征,建立肝细胞癌治疗的预后和治疗方式选择模型,研究不同图像特征与肝细胞癌预后的相关性,并探讨图像特征对于肝细胞癌的治疗方式的选择的可行性。二、此外,除了常规的图像,我们探讨了在常规CT图像上人眼无法识别的,通过算法计算和软件提取的纹理分析特征,即频谱分析参数在肝细胞癌的预后和亚分期决定治疗方式上的作用。首先,探讨频谱分析参数是否有预后价值。其次,探讨频谱分析参数在肝细胞癌更细致的分组以决定治疗策略上是否有可行性。通过研究肝细胞癌CT图像的纹理分析特征与其预后的相关性,建立适用于患者治疗策略的个体化、精准化的治疗方式选择模型。研究意义单发大肝细胞癌包括患者范围很广,预后有很大的差异。根据临床经验,不是所有超过BCLC A期的肝细胞癌都能从肝切除术中受益。此外,相比TACE,肝切除术会增加术后并发症,延长术后恢复。因此,判断一个病人适合肝切除术还是能从TACE术中受益,需要可靠的独立预后因子对患者进行亚分期。常规的CT图像可能含有被忽略的预后信息。如果常规的肉眼可辨的图像特征信息和/或计算机提取的纹理分析特征在肝细胞癌的亚分期中的作用被证实,将可能能够指导大肝细胞癌患者的个性化治疗。研究背景肝脏肿瘤是目前男女发病率分别排名第五和第七,死亡率分别排名第二或第六的肿瘤。其中肝细胞癌是最常见的肝脏肿瘤。巴塞罗那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)是肝细胞癌最常用的分期方式,这一分期系统将肝细胞癌的治疗策略与疗效相关联。BCLC分期是被欧洲肝病学会和美国肝病学会均认可的肝细胞癌分期指南。一、大肝细胞癌的分期争议对于部分肝细胞癌,其分期和治疗方式尚存在争议,例如,没有大血管侵犯和肝外转移的单发大肝细胞癌属于A期还是B期。相应的,这种类型的肝细胞癌首选的治疗方式是肝切除术(liver resection,LR)还是肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)t考虑到这一不确定性,我们采用了2015年发表在Journal of Hepatology的一篇文章提出的stage AB的概念,stage AB定义为大于5cm的单发大肝细胞癌,无大血管侵犯和肝外转移,肝功能Child Pugh A-B,病情评分(performance status test, PST)0或1。二、大肝细胞癌首选治疗方式的争议根据BCLC分期,BCLC A期的肝细胞癌的首选的治疗方式是肝切除术,而BCLC B期首选的治疗方式是TACE。因此单发大肝细胞癌的分期的争议可能会改变它的首选的治疗方式。尤其是对于可能从肝切除术治疗受益的患者。同时,BCLC分期也指出,对于单发的病灶,直径并非肝切除术的绝对禁忌证。此外,也有研究指出,对于无大血管侵犯和肝外转移的且肝功能状态良好的单发大肝细胞癌患者,TACE也能作为合适的治疗方式。一项研究表明,不论病灶的BCLC分期如何,肝切除术的预后均比TACE好。也有研究表明,对于多发病灶的肝细胞癌患者,肝切除术的效果也优于TACE。但是,大部分亚洲地区的肝细胞癌患者同时合并肝硬化,对于这部分患者,肝切除术可能存在一定的手术风险。三、亚分期的可行性研究近年来,对于BCLC B期进行亚分期的研究如火如荼。其中一项是基目前已有的证据和专家经验进行亚分期。另一项纳入了肝功能、肝移植评分进行亚分期。在临床经验中,采用肝切除术还是TACE治疗通常基于患者的临床症状、实验室检查和病理结果进行综合评估,而CT作为常规的肝细胞癌诊断和复查方式,尚有更多信息没有挖掘。常规的基于图像上肿瘤大小和强化方式的变化来进行肝细胞癌疗效评价方式对于指导肝细胞癌的治疗决策,其意义是有限的,不仅忽略了肿瘤的内部信息而且图像的判读受阅片者的经验所限,存在主观不一致性。四、常规的CT图像特征长期以来,肝细胞癌的预后研究方向常常集中在临床和生物标志物。常规的CT和MRI图像虽被多项指南认可为肝细胞癌的诊断、分期和特征描述的常规方式。然而,即使肝特异性对比剂的使用在诊断(尤其是小肝细胞癌)中有重要的作用,图像特征在肝细胞癌的预后研究中的作用尚有待探讨。晕征和马赛克征是大肝细胞癌诊断的两个常见的征象。但是这两个特征在肝细胞癌的预后或治疗方式选择的作用尚无定论。晕征是病灶周围强化的肝实质,是肝细胞癌静脉引流的部位。研究表明晕征是肝细胞癌微血管侵犯和卫星灶转移的部位。出现晕征的肝细胞癌常被诊断为富血供的高级别肝细胞癌。马赛克征是病灶内不规则分布的纤维分隔,形态和强化各异。马赛克征用于病灶的特征描述和鉴别诊断最早是由Yersinia colitis提出的。在肝细胞癌,马赛克征是肝细胞癌的组织和细胞特性上的不均一性,在大肝细胞癌更常见,表现为纤维分隔、坏死、出血、铜沉积和脂肪浸润等混杂因素。需要注意的是,晕征可能会与肿瘤周围的包膜混淆。两个特征的鉴别点是晕征在门静脉期强化减退而包膜呈渐近性的强化,在延迟期呈延迟、环形强化。相应的,马赛克征容易与肿瘤的坏死相混淆,坏死在T2WI图像上呈高信号。由于这两组特征均是主观定性指标,在阅片过程中的很好的区分二者对于预后研究尤为重要。因此,我们增加了第三个阅片者进行评价,减少误判的几率。五、纹理分析影像组学是更好的利用医学图像的新兴研究方向。不均一性是肿瘤常见的特征,反应在细胞浸润、异常的血管增生,细微结构和坏死。研究表明纹理分析特征与肿瘤的糖代谢和分级相关。一项研究表明肝细胞癌的影像组学特征,包括纹理分析特征与肝细胞癌基因表达有一定的相关性。另一项研究表明,部分在肺癌中有意义的影像组学特征在头颈部肿瘤中同样适用。事实上,纹理分析在肝脏病变的鉴别诊断、肝纤维化的诊断和分级,以为术后肝功能不全的预测中的作用已有初步的研究和证实。此外,纹理分析在预后和疗效评价中的作用已经在非小细胞肺癌,结肠癌,头颈部肿瘤中得到初步验证。因此,我们将纹理分析延伸到肝细胞癌的预后研究中。同时,我们猜想纹理分析与肝细胞癌预后相关的一个解释可能是肿瘤血管增生。一项研究表明28个影像组学特征组合可以反映78%的肝细胞癌的基因组学特征以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,反映细胞增值、肝脏合成功能和患者预后。此外,计算机模型研究和临床研究均显示肝脏的CT纹理分析反映肝脏的血供状态。在肝细胞癌,VEGF调节血管生成,会直接影响肝细胞癌的预后。有趣的是,我们注意到并非所有的纹理分析参数均与预后相关,这一结果与之前的纹理分析相关研究的结果一致。一项研究指出纹理分析参数应该既能很好的反映肿瘤的特征,但又要避免过度的重叠和冗杂。我们猜想特征在公式上的细微差别可能导致在其与肝细胞癌相关性的不一致。与此同时,我们纳入了临床参数,如肿瘤的大小,甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平,Child-Pugh分级等等,但是经过多因素Cox比例风险模型,这些变量无统计学意义,而纹理分析参数有统计学意义,表明纹理分析参数可能比临床参数能提供更多的预后信息。另外,图像采集方式对于纹理分析的参数可能有一定的影响。一项体模研究显示纹理分析参数对于管电压敏感而对管电流不敏感。此外,一项研究表明图像的采集方式对肝脏CT图像的纹理分析参数影响不大,层厚低于3mm的图像做特征提取最佳。因此,我们在研究中选择了1.25mm的薄层图像,并剔除了不符合标准的图像,尽可能的减少图像对于参数的值的影响,从而减少图像因素对于预后分析结果的影响。研究方法为证实我们的设想,首先,探讨常规的图像特征,如晕征和马赛克征在肝细胞癌的预后中的作用。回顾性分析275名单发大肝细胞癌患者,首次治疗方式为肝切除术或TACE。晕征和马赛克征由两名分别有5年和4年经验的放射科医师评估。根据晕征和马赛克征的阴性(-)或阳性(+)表现将肝细胞癌患者分为四个亚组,比较亚组间的总生存期和疾病进展时间。首先分别比较肝切除术和TACE患者的corona- vs. corona+组和mosaic- vs. mosaic+的总生存期和疾病进展时间。由于TACE患者的分组无统计学意义,将TACE组单独设为一组,而肝切除术组分为三个亚组:晕征和马赛克征均为阴性(LR-/-),晕征或马赛克征为阳性(LR+/-),晕征和马赛克征均为阳性(LR+/+)。进一步的,我们比较了常规图像征象和纹理分析特征在肝细胞癌的预后中的作用。纳入了130名肝细胞癌病例,首选的治疗方式为肝切除术或TACE。6个典型的图像特征由两名放射科医师评估,包括形状、包膜完整性、晕征、马赛克征、结中结征和强化范围分级。与前一次研究不同的是,我们也纳入了有分支癌栓的病例。130例患者被分为AB期(无血管侵犯)和C期(有血管侵犯)。在1.25mm薄层的门脉期的术前CT图像中,选择病灶最大层面的图像,传到两名放射科医师的个人电脑中进行纹理分析。纹理分析的过程分三个步骤:(1)图像锐化(2)小波分析和(3)特征提取。前两个步骤由MATLAB软件完成,采用(Laplacian of Gaussian,LoG)高斯-拉布拉斯高斯分布,分别使用三个filter进行图像锐化,过滤器的宽度是5。每张图像分别在1,2或3个层面上进行分解然后在三个不同的方向(对角线,水平,垂直)上进行重组。两名放射科医师分别完成图像特征提取,在image J软件上完成。每人分别手动沿病灶的边缘画一个感兴趣区,保存感兴趣区,复制到重组的图像上,运行计算,得到9个重组图像各自相对应的9个特征值。两名医师测量的一致性由intraclass correlation coefficients (ICCs)进行一致性检验。Cox比例风险模型进行预后因素筛选。Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行预后分析。亚组之间的纹理分析特征筛选采用ANOVA或Kruskal-Wallis H检验。多组比较采用Bonferroni's或Dunnett's T3检验。研究结果一、常规图像特征:晕征和马赛克征在肝切除术组,corona-组的总生存期和疾病进展时间比corona+组长,mosaic-组的总生存期比mosaic+组长,而疾病进展时间无统计学差异。在Cox比例风险模型中,晕征对总生存期有统计学意义,而对疾病进展时间无统计学意义;马赛克征对总生存期和疾病进展时间均无统计学意义。由于晕征和马赛克征在LR组有统计学意义而在TACE组无统计学意义,因此未对TACE组进行亚组分组,而肝切除术组分为三个亚组:晕征和马赛克征均为阴性(LR-/-),晕征或马赛克征为阳性(LR+/-),晕征和马赛克征均为阳性(LR+/+)。在全人群的亚组分析中,结果表明LR-/-的预后比LR+/+和LR+/-好,LR+/+的总生存期和疾病进展时间比LR-/-和LR+/-组差,且与TACE组无统计学差异。因此,对于LR-/-和LR+/-组,LR是首选的治疗方式;对于LR+/+组,采用肝切除术并不能带来生存受益。考虑到肝切除术的手术风险和术后恢复时间,TACE可能是更好的选择。最后在全人群中采用Cox比例风险模型,确定晕征和马赛克征进行分组分析时,分组是独立预后因素。二、常规图像特征vs.纹理分析特征LR组和TACE组的基线数据无统计学差异。两名放射科医师分别画感兴趣区测量纹理分析参数显示良好的一致性。经Cox比例风险模型评估,Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0和1.0)分别在LR组和TACE组的预后中有统计学意义,而纳入的常规的图像特征和临床因素无统计学意义。未进行亚组分组前,LR组的总生存期和疾病进展时间均比TACE好。LR组和TACE组分别根据Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0 and 1.0)的中位值分别分为两个亚组(+or-)后,结果显示四个亚组的总生存期和疾病进展时间有统计学差异(χ2= 24.292,P 0.001; χ2= 10.969,P=0.012)。LR+组的预后最好,LR-和TACE+组次之,TACE-组最差。相应的,LR组和TACE组分别根据Wavelet-2-H (filter 1.0)和wavelet-2-V (filter 0)勺中位值进行分组也能得到一样的结果。在filter 1.0提取的特征的预后意义最大,这一结果与其它研究中纹理分析的结果一致。原因可能是经过图像锐化后,图像的噪声减弱,其它信息如肿瘤的不均一性则凸显出来。而在filter 0的图像上,则受图像噪声的影响较大,反映的信息更接近于肉眼的分辨率,提取的信息有限。紧接着在全人群的研究中,对总生存期,单因素分析显示BCLC分期,晕征和分组有统计学意义,多因素分析显示只有分组是独立预后因素。对于疾病进展时间,单因素分析显示包膜,晕征和分组有统计学意义,多因素分析显示只有包膜的完整性与否是独立预后因素。至此,我们证实了纹理分析参数的预后作用,但是能否指导治疗方式的选择,尚有待进一步的验证。因此我们对在LR组和TACE组提取的独立预后因素进行交叉验证。经亚组分析,对于LR+组,如果采用TACE治疗,其预后将与TACE-组相同而非TACE+组,即总生存期缩短。对于LR-组如果采用TACE治疗,其预后将与TACE+组相同,比TACE-组好,即总生存期不变。对于TACE+组,如果采用LR治疗,其预后将与LR-组相同,而比LR+组差,即总生存期不变。对于TACE-组,如果采用LR治疗,其预后将与LR+组相同,而比LR-组好,即总生存期缩短。LR+和TACE-推荐使用肝切除术治疗,而LR-和TACE+推荐使用TACE治疗。研究结论对于无血管侵犯和肝外转移的单发大肝细胞癌,晕征和马赛克征对选择肝切除术治疗有一定的指导意义。当晕征和马赛克征均为阳性时,选择TACE治疗对患者有更好的受益。CT纹理分析参数反映肿瘤的不均一性,在肝细胞癌的预后和指导治疗方式选择中有一定意义。CT纹理分析参数与LR组的预后成正相关,与TACE组的预后呈负相关。纹理分析在肝细胞癌患者的亚分期中具有可行性,能指导术前肝切除术或TACE术的选择。


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