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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征临床预测模型及热适应抗低氧

罗淼  
【摘要】:第一章中国成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患病率meta分析目的:对中国大陆成年人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)的患病率进行系统评价和荟萃分析,以帮助了解中国大陆OSAHS的流行病学概况,为决策者制定下一步流行病学全国性调查提供参考。方法:我们选择万方,中国期刊网,维普,pubmed4个数据库进行检索。检索词定为:患病率OR流行病学AND睡眠呼吸暂停,pubmed检索策略为prevalence OR epidemiology AND sleep apnea。采用 R 软件 meta 包进行率的合并和异质性检验。结果:11篇文献符合纳入标准。11个研究总共调查了 53965人,研究者均通过问卷调查后对可疑人群抽样进行多导睡眠检查。假定无症状人群无患者,仅以高风险人群中的患者作为分子,整个人群作为分母计算患病率,中国大陆OSAHS的合并患病率为4%(3%,6%),各研究之间有较大异质性(I2=98.7%,p0.001),meta回归显示诊断标准是导致异质性的原因之一(调整 R2=54.7%,p=0.043)。结论:目前高标准的流行病学研究较少,大部分省市地区还缺乏OSAHS的流行病学数据,尤其是农村人口还缺乏大样本的调查研究。鉴于OSAHS造成的经济和社会负担,统一方法学和诊断标准,开展全国性的OSAHS流行病学调查是有必要的。第二章基于SCI的睡眠呼吸暂停综合征文献计量分析目的:利用科学引文索引数据库和基本科学指标数据库分析睡眠呼吸暂停综合征的研究现状和前沿进展情况,希望对我国研究者起到参考借鉴作用。方法:采用美国科学情报研究所的科学引文索引数据库扩展版和基本科学指标数据库为检索对象,检索所有以睡眠呼吸暂停为主题的文献,利用数据库自带分析功能和HistCite8.12.16进行分析。结果:睡眠呼吸暂停文献数量不断增多,美国是发表文献最多的国家。发表期刊多达1127种,除了睡眠和呼吸领域的杂志,耳鼻喉科,心血管,儿科、神经病学、心理学等杂志也发表相关的论文。我国大陆发表论文最多的机构为南京医科大学,发表论文最多的杂志是sleep。发表论文最多的机构是美国斯坦福大学。发表文献数量最多作者是GuilleminaultC。研究前沿是心血管疾病、炎症、氧化应激、认知缺陷,血管内皮。结论:睡眠呼吸暂停正逐渐受到人们重视,成为研究热点。美国在该领域研究中占绝对优势。睡眠呼吸暂停是一个影响全身多系统,涉及临床多学科的重要疾病,但目前还有大量问题未得到满意解决。第三章中国大学生OSAHS及其他睡眠知识调查目的:医学教育情况决定了未来医生对OSAHS及其他睡眠疾病的诊治水平。调查中国大陆医学生对OSAHS及其他睡眠疾病的知识、态度和实际情况,为管理者和政策制定者提供相关资料。方法:自行设计OSAHS及其他睡眠疾病知识、态度,实践自评问卷,对南方医科大学324名学生进行调查。利用三小时的内科学OSAHS课程教授机会,在课前和课后让学生填写自评问卷。课程主要内容为OSAHS,其次为其他睡眠医学知识介绍。问卷调查匿名进行。结果:回收到所有324份问卷。93.6%的学生知道失眠是一种睡眠疾病,但只有64.9%学生认为打鼾是睡眠疾病,完成课程之后,该比例升到92.7%(X2=36.219,P0.001)。只有27%的学生知道糖尿病和血脂异常和OSAHS有关。只有23.2%的学生认为注意力缺陷多动综合征和OSAHS有关。在完成三小时的课程之后,认为高血压和OSAHS有关的比例从64.9%升到92.7%,认为糖尿病和OSAHS有关的比例从64.9%升到92.7%,认为心律失常和OSAHS有关的比例从48.0%升到60.3%,认为胃食道返流和OSAHS有关的比例从33.5%升到59.9%(2=98.083,P0.001)。大部分学生认识到OSAHS及其他睡眠疾病和神经病学、心理学、口腔科学、耳鼻喉科学、呼吸病学有关。85.2%的人认为应该成立专门的睡眠疾病诊治机构来处理这些病人。几乎80%的学生认为他们自己或他们的朋友有睡眠问题。有44.8%的人曾经接受过睡眠问题的咨询。超过三分之二的学生并没有接受过任何睡眠医学教育。医学生们最想学习的是临床方面的知识(72.%),其次是睡眠卫生保健知识(87.1%),然后是发生机制和病理生理学知识(57.5%)。大部分学生想通过选修课的形式来学习。71%的学生学习阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及其他睡眠医学知识不仅是因为感兴趣,也是因为他们感到睡眠医学内容是未来医生应该掌握的知识。结论:中国医学生对睡眠疾病相当重视,但他们对睡眠医学的了解很粗浅,短时的医学课程虽然对他们的知识态度有所影响但长期效果尚不清楚。我们需要设置更多的选修课程来加强睡眠医学教育,为患病率高、危害性大的OSAHS和其他睡眠疾病做好准备。第四章中国OSAHS病例数据库的建立及分析目的:搜集南方医院OSAHS住院病人的资料,建立病例数据库,便于更好的管理、追踪、统计分析OSAHS病例资料,从而提高临床科研工作的效率和质量。方法:收集、整理南方医院睡眠中心2009年7月至2011年7月记录完整的因打鼾、白日嗜睡等症状住院行多导睡眠检查者资料,使用epidata软件,根据OSAHS病历资料建立数据库结构文件,建立调查表文件后录入并核对,最后导出使用SPSS13.0进行分析。结果:共收集有完整多导睡眠检查结果病例资料401例,非OSAHS(AHI5者73例,OSAHS患者328例其中轻度OSAHS(15AHI≥5)67例,中度OSAHS(30AHI≥15)82 例,重度 OSAHS(AHI≥30)179 例。401 例中男性350例(87.3%),女性51例(12.7%),平均年龄45±12岁,≥60岁病例39例(9.73%),有吸烟史或正在吸烟者155例(38.7%)。OSAHS组平均病程10 年。OSAHS 组的体重(x2=70.1,P0.001)、体重指数(x2=64.0,P0.001)、颈围(X2=66.6,P0.001)、胸围(x2=69.3,P<0.001)、腹围(X2=79.7,P0.001)、夜间(x2=8.6,P=0.036)和晨起舒张压(x2=18.4,P0.001)均较高。在328例OSAHS患者中,打鼾316例(96.3%)、睡觉时翻身多动36例(11%)、憋气253例(77.1%)、白天嗜睡145例(44.2%)、白天精力不够216例(65.9%)、头晕142例(43.3%)、反应迟钝12例(3.7%)、听力减退4例(1.2%)、晨起头痛79例(24.1%)、记忆力下降94例(28.1%)、注意力下降48例(14.6%)、早醒5例(1.5%)、胸闷29例(8.8%)、口干 242 例(73.8%)、口苦 40 例(12.2%)、反酸暖气 2 例(0.6%)、流口水2例(0.6%)、夜间多汗23例(7%)、夜尿2次115例(35.1%)、性欲减退5例(1.5%)、入睡困难17例(5.2%)。328例OSAHS患者中既往有高血压病史者70例(21.3%)、冠心病史4例(1.2%)、心律失常史1例(0.3%)、糖尿病史17例(5.2%)、甲状腺功能减退史1例(0.3%)、高脂血症史29例(8.8%)、哮喘史2例(0.6%)、慢性鼻部疾病史4例(1.2%),全部患者均无心力衰竭、肺动脉高压、深静脉血栓、肺栓塞、脑血栓、慢性阻塞性肺疾病、肢端肥大症病史。各组之间总睡眠时间(X2=8.7,P=0.034)、二期睡眠时间(x2=24.0,P0.001)、二期睡眠时间比(F=7.5,P0.001)、三四期睡眠时间(F=9.1,P0.001)、三四期睡眠时间比(F=12.3,P0.001)、清醒时间(x2=20.964,P0.001)、阻塞性呼吸暂停总次数(X2=274.9,P0.001)、中枢性呼吸暂停次数(X2=22.2,P0.001)、呼吸暂停加低通气总次数(X2=243.8,P0.001)、低通气指数(x2=108.4,P0.001)、呼吸暂停指数(X2=279.4,P0.001)、呼吸暂停低通气指数(X2=356.8,P<0.001)、氧减次数(x2=242.5,P0.001)、氧减指数(X2=231.8,P0.001)、氧减时间(X2=43.1,P<0.001)、平均夜间血氧饱和度(X2=149.8,P0.001)、最低氧饱和度(x2=206.6,P0.001)、平均心率差异(X2=8.9,P=0.031)有统计学意义。401例病人中230人做了鼻咽镜检查,其中191例为OSAHS。191例OSAHS中鼻中隔偏曲34例(17.8%)、鼻甲肥大11例(5.8%)、鼻息肉7例(3.7%)、鼻咽淋巴滤泡增生177例(92.7%)、软腭后区咽腔狭窄139例(72.8%)、口咽部舌根和咽后壁较多淋巴滤泡增生182例(95.3%)、会厌异常5例(2.6%)、杓会厌皱襞慢性充血185例(96.9%)、杓间区慢性充血70例(36.6%)室带慢性充血180例(94.2%)、喉室异常3例(1.6%)、声带慢性充血179例(93.7%)、声门异常3例(1.6%)、梨状窝异常1例(0.5%)、muller动作气道阻塞50%以上107例(56.0%)。全部病人中216例(53.9%)完成了血常规检查。其中OSAHS组白细胞计数(X2=10.9,P=0.012)、中性粒细胞总数(x2=14.5,P=0.002)、红细胞计数(X2=11.8,P=0.009)、血红蛋白(x2=12.0,P=0.003)、红细胞比积(X2=15.6,P=0.001)较高。OSAHS 组空腹血糖(x2=15.3,P=0.002)、一小时餐后血糖(X2=6.4,P0.001)、一小时餐后血糖(x2=8.6,P=0.035)、尿酸(X2=3.3,P=0.021)、谷丙转氨酶(X2=15.6,P=0.001)、白/球蛋白比(X2=8.5,P=0.036)、极低密度脂蛋白(X2=10.1,P=0.018)、全血粘度中切100(X2=7.7,P=0.016)、血浆粘度(x2=19.7,P0.001)、红细胞电泳时间(X2=9.6,P=0.022)、超敏C反应蛋白(x2=10.1,P=0.018)增高,高密度脂蛋白(X2=8.4,P=0.039)降低。258 人(64.3%)完成了 epworth 嗜睡量表,OSAHS组评分较高(x2=3.6,P=0.015)。216人(53.9%)完成了匹兹堡嗜睡量表,非OSAHS组评分略高,但四组之间比较差异无统计学意义(x2=5.5,P=0.14)。165人(41.1%)做了胸部平片检查,其中胸片发现异常68例(41.2%)。94人进行鼻咽侧位片检查,发现异常者11例(11.7%),心电图检查175例(43.6%),其中发现心肌缺血3例(1.7%),心律失常18例(1.3%)。182例患者完成了尿液常规检查。各组比较除尿比重和颜色外差异均无统计学意义。部分患者做了粪便常规检查,均无异常。结论:我们初步建立了一个中国南方成人OSAHS病例数据库,该数据库将为病例随访调查、诊治经验总结和预后研究打下基础。第五章减少不必要的多导睡眠图检查,一个预测睡眠呼吸暂停综合征的 nomogram目的:整合最有预测价值的临床症状,人口和人体测量指标,建立简单实用的OSA疾病风险评估系统,在不增加现有临床工作量的情况下,协助病人和医生对多导睡眠检查和治疗做出更知情合理的决策。方法:回顾性分析2009年9月到2011年6月因嗜睡,打鼾或其他原因疑诊睡眠呼吸暂停综合征而住入于南方医院睡眠中心的病例资料。人口指标包括性别,年龄。主观指标包括病程及有无打鼾,夜间翻身多动,憋气,白日嗜睡,精力不足,头晕,反应迟钝,听力减退,晨起头痛,记忆力下降,注意力不集中,早醒,胸闷,口干,口苦,反酸,流口水,夜间多汗,夜尿(≥2次),性欲减退,烦躁易怒,入睡困难,吸烟史(既往有吸烟史或现在吸烟均判为吸烟)。客观指标包括身高,体重,颈围,胸围,腰围,睡前血压,睡后血压。我们采用ordinal logistic回归方程建立了 nomogram。我们对nomogram的鉴别和校正能力、临床意义进行了评价。结果:最终纳入模型的变量有:病程、精力不够、入睡困难、吸烟、腹围。Nomogram对有无OSAHS,有无中重度OSAHS,有无重度OSAHS均有较好的鉴别能力(受试者工作特征曲线下面积≥0.8)。校正曲线显示nomogram校正表现良好。根据选择阈值82%计算净受益,nomogram能减少10%的不必要的多导睡眠检查。结论:我们建立了一个nomogram以预测因各种症状怀疑OSA而就诊于睡眠中心的病人的OSAHS风险,该nomogram是基于症状,人口和常规临床人体测量指标构建的,简单无创,不增加临床人员额外的劳动和病人的花费,能减少10%的不必要多导睡眠检查。第六章Muller动作能否帮助睡眠中心进行OSAHS患病风险评价?目的:评价muller动作在OSAHS风险分层中的可能作用,为是否需在PSG检查前常规进行muller动作检查提供参考。方法:纳入2009年7月至2011年7月期间230例具有完整电子鼻咽镜检查、多导睡眠检查、临床相关人口学、症状学、体格检查指标的病例数据。采用logistic回归分别建立临床模型和临床+muller模型。我们使用受试者工作特征曲线下面积评价两个模型鉴别OSAHS的能力,我们使用临床模型对病人进行风险分类,然后使用临床+muller模型对病人进行风险再分类。我们使用综合鉴别指数(Intergrated Discrimination Index,IDI)和净重分类促进指数(Net Reclassification Improvement,NRI)评价 muller 的风险再分类能力。结果:230例病人中OSAHS患者191例,采用年龄、精力不足、颈围三个变量作为建立临床模型的变量。临床模型的ROC曲线下面积为0.86(95%CI 0.80-0.92,p=0.030),纳入 muller 动作后 ROC 曲线下面积增加到 0.88(95%CI 0.82-0.93,p=0.029)。两模型比较差异有统计学意义(X2=4.77;p=0.029)。增加muller动作检查使13%(30/230)的样本重新分类21(7+1+13)例被重分类为高风险,其中有病比例为95.2%(95%CI,74.1%-99.8%),9例被重分类为低风险,其中有病比例为88.9%(95%CI,50.7%-99.4%)。当加入muller检查到临床模型时,低度和中度风险组共13例(5.7%)被重分类为高风险组,这些人全部(100%)是OSAHS患者。7例(3.%)被重分类为低风险组,其中6例(85.7%)为OSAHS患者。没有高风险的OSAHS病人被重分类为低风险组。在中度风险组,13例(12.6%)被重分类为高风险组,7例(6.8%)被重分类为低风险组(NRI,0.03;p=0.257),风险分类的促进与整个样本比较更低。中度风险组的95例OSAHS患者,13例(14%)重分类为高风险组,6例(6%)重分类为低风险组。增加muller到临床模型中使额外的8.1%OSAHS患者重分类为高风险组,而没有额外增加对无病人群的重分类。结论:muller动作检查虽能轻微提高OSAHS鉴别能力,但与临床基本信息相比,提高OSAHS患病风险评价的能力有限,不应作为PSG前的常规筛选检查。第七章六种睡眠呼吸暂停低通气综合征预测模型比较目的:比较logistic回归、支持向量机、神经网络、C5.0、分类和回归树、贝叶斯这6种方法建立的OSAHS预测模型哪种效果更好,从而为临床选择OSAHS数据挖掘工具提供参考。方法:401例资料随机分为70%的训练样本和30%的测试样本两部分。采用了 logistic回归、贝叶斯网络、人工神经网络、支持向量学习机、C5.0、分类和回归树6种数据挖掘技术建模,经过284个样本训练后使用这6个模型对另外117个测试样本进行测试。用测试样本计算每个模型的判对率和判错率。结果:我们选择男性、年龄、病程、打軒、憋气、白日嗜睡、精力不足、早醒、口干、夜尿≥2次、入睡困难、吸烟、身高、体重、颈围、胸围、腹围、体重指数、夜间收缩压、晨起收缩压、晨起舒张压这22个病例组和非病例组之间差异有统计学意义的变量作为输入变量。颈围、腹围、年龄、夜尿≥2次是模型认为最重要的变量。支持向量机、神经网络和C5.0正确率高于分类回归树、贝叶斯网络和传统的logistic回归方法。。结论:在OSAHS患病风险预测方面,支持向量机、神经网络和C5.0优于分类回归树、贝叶斯网络和传统的logistic回归方法。由于我们的结果来自于单中心资料,我们的结论还有待于其他机构加以证实。第八章 热适应抗低氧研究目的:高温可以对低氧产生交叉适应。但具体方式和结果、机制还不清楚。我们的目的是设计一种热适应方式,观察热适应是否确实能使小鼠抗低氧的能力增强,同时试图探讨它的机制。方法:健康Balb/C雄性小鼠4-6w,分为两组,热适应组置于51.5恒温箱每日两次,每次lOmin,对照组置于26摄氏度密闭箱,连续10天后观察小鼠在致死性低氧条件下生存率和生存时间,亚致死性低氧条件下血脑屏障、肺血管通透性、脑肺水比例、皮层和海马CA1区病理形态、脑组织p-IRE、IRE、Bax、Bc12表达变化。结果:热适应组生存时间为13.0±lmin,生存率70%,对照组生存时间为10.7±1.0min,生存率为45%(p=0.009)。低氧组皮层海马CA1区域锥体神经元排列紊乱、细胞皱缩,热适应减轻了低氧造成的病理形态改变。低氧对照组、低氧热适应组、常氧对照组、常氧热适应组之间脑水、肺水、血脑屏障、肺血管通透性、p-IRE、IRE、Bax、Bc12表达差异无统计学意义。结论:每日2次,每次lOmin的间歇性热适应能使小鼠在致死性低氧条件下生存时间延长,生存率提高。热适应可能通过减轻小鼠低氧性脑损伤而起作用,热适应发挥保护作用的机制还有待进一步研究。


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