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基于介孔有机氧化硅的三阴性乳腺癌诊疗一体化研究

田伟  
【摘要】:三阴性乳腺癌(TNBC)是同时缺乏ER、PR和HER-2三种类型受体蛋白的乳腺癌亚型,在乳腺癌中最具侵袭性,转移率高且预后不良。完全根除高侵袭性三阴性乳腺癌仍然是当今医学的重大挑战。近年来,基于纳米材料的光学治疗是肿瘤治疗的新方法,具有广阔的临床应用前景。本论文利用介孔有机氧化硅纳米探针开展了三阴性乳腺癌增强光动力治疗及影像指导下光热-化学联合治疗研究。1)构建了蛋黄-蛋壳结构的介孔有机氧化硅偶联二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)和过氧化氢酶(Catalase)的多功能纳米平台,用于增强三阴性乳腺癌光动力治疗。构建的蛋黄-蛋壳结构的介孔有机氧化硅偶联二氢卟吩e6和过氧化氢酶的多功能纳米平台(PMO-Ce6@Catalase)具有有机-无机杂化的骨架结构,均一的尺寸,良好的稳定性和生物相容性。体外实验结果表明该纳米平台具有良好的单线态氧产生能力,过氧化氢酶能够将H202转变成02,提高了肿瘤细胞周围氧分子浓度,解决了肿瘤乏氧问题,增强了光动力治疗效果。与游离的Ce6和单纯的PMO-Ce6光动力治疗方式相比,体内实验结果证明PMO-Ce6@Catalase能够显著抑制肿瘤的生长。组织病理学结果也显示该纳米探针的增强光动力治疗方式可在肿瘤区域形成广泛的细胞凋亡和坏死。同时病理组织切片结果显示光动力治疗策略对主要器官没有产生明显的毒副作用。因此PMO-Ce6@Catalase纳米平台在三阴性乳腺癌的光动力治疗方面具有巨大的临床转化潜能。2)开发了介孔有机二氧化硅包裹普鲁士蓝纳米平台(PB@PMO)用于三阴性乳腺癌影像指导下的光热化学联合治疗。合成的PB@PMO具有有机-无机杂化的骨架,粒径均一(125 nm),高比表面积(866 m2 g-1),大的孔径(3.2 nm),高药物装载能力(260 μg mg-1),pH响应性药物释放特性以及良好的磁共振(MR)和光声(PA)成像能力。PB@PMO纳米平台的磁共振和光声成像可提供肿瘤信息,确定精准的光热治疗时机和范围。与单一的光热或化学治疗相比,体内实验结果证明了基于PB@PMO纳米平台的光热-化学联合治疗策略能够显著抑制MDA-MB-231-Luc肿瘤的生长。而且组织病理学结果分析显示光热和化学联合治疗的方法可导致肿瘤区域形成广泛的细胞凋亡和坏死。主要器官的病理组织切片结果显示光热和化学联合治疗策略没有产生明显的毒性作用。这种双模态PA/MR成像能力和光热-化学联合治疗特性的PB@PMO纳米平台在三阴性乳腺癌的治疗方面具有巨大的临床应用前景。


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