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鼻咽癌差异表达基因的生物信息学分析及Mad1/c-Myc/P53轴的调控机制研究

陈芳  
【摘要】:鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤,其恶性程度较高,具有极强的转移能力。早期鼻咽癌患者的症状往往缺乏或非特异性,显著降低了诊断和预测鼻咽癌发展的准确性,临床NPC经常在晚期诊断,诊断后存活率相对较低。因此,研究鼻咽癌发病发展的分子机制,寻找用于鼻咽癌早期诊断、个体化治疗及预后评估的分子标记物有着极其重要的的临床指导意义。近年来,用于分析基因表达的高通量平台,如微阵列技术,广泛用于获取肿瘤发生过程中的主要遗传突变。根据文献报道,鼻咽癌的许多基因表达分析涉及微阵列技术,并鉴定了许多差异表达基因的信号通路,分子功能或生物过程。然而,比较分析表明独立研究中的DEGs(Differentially expressed genes)几乎没有重叠,从正常组织中没有确定鼻咽癌组织的可靠生物标志物。尽管取得了这样的进展,相互作用网络中的DEGs与信号通路的相互作用机制仍不清楚。因此,利用大数据生物信息学分析方法,挖掘和整合数据,获取鼻咽癌相关的差异表达基因和信号通路,预测主要生物标记物来促进鼻咽癌的早期诊断和治疗,具有重要的现实意义。生物信息学研究方法是分析生物数据,发掘与疾病发生、发展相关的基因或基因集,再进行实验验证的高效的研究途经。本研究以含有56个鼻咽癌样品和13个正常对照样品的两个基因表达谱(GSE12452和GSE13597)为分析材料,利用在线分析工具GE02R筛选出鼻咽癌组织和正常组织样品之间的差异表达的基因。再结合生物信息学在线分析工具(DAVID,KEGG,STRING等)和文献检索等方法对差异表达基因的分子功能、生物过程及信号通路进行系统分析,总共鉴定获得了 10个中枢基因:TOP2A(拓扑异构酶(DNA)Ⅱα),CDK1(细胞周期蛋白依赖性激酶1),CCNB1(细胞周期蛋白B1),PCNA(增殖细胞核抗原),MAD2L1(有丝分裂停滞缺陷型2如1),BUB1(苯并咪唑1同系物不发芽),CCNB2(细胞周期蛋白B2),AURKA(Aurora激酶A),CCNA2(细胞周期蛋白A2),CDC6(细胞分裂周期6同源物),这些中枢基因相关分子途径在鼻咽癌中的上调可能激活鼻咽癌发病机制。然后,通过STRING数据库检索分析,Mad1与c-Myc是竞争关系,Mad1可能通过干扰c-Myc结合从而绑定到hTERT启动子并抑制端粒酶表达。p53与c-Myc是协同表达关系,p53作为反式激活因子参与细胞周期调控,起着肿瘤抑制剂的作用。hTERT是端粒酶催化亚基,是端粒酶活性关键的限速酶。端粒酶在包括鼻咽癌在内的绝大多数人类恶性肿瘤中高表达。PinX1(Pin2/TRF1 interacting protein X1)基因及其端粒酶抑制域 TID域可以直接结合于人端粒酶,可特异性抑制端粒酶活性,导致端粒缩短,诱导肿瘤细胞凋亡。因此,本研究在前期课题组关于PinX1基因靶向端粒酶抑制鼻咽癌干细胞活性及其TRFs调控机制研究的基础上,研究了 Mad1/c-Myc/p53轴在PinX1基因靶向端粒酶抑制鼻咽癌CD133+肿瘤干细胞中的作用。在前期分选获得的鼻咽癌CD133+肿瘤干细胞中转染PinX1过表达质粒、空载体质粒及 PinX1 siRNA,通过 qPCR 和 WB 方法观察 PinX1、hTERT、Mad1、c-Myc、P53等基因的表达,进一步研究了 Mad1/c-Myc/P53信号通路的调控机制,结果表明Mad1/c-Myc/p53轴可能在PinX1基因靶向抑制鼻咽癌肿瘤干细胞端粒酶中发挥着重要的作用。


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