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用于阻断卵巢癌血供的cRGD纳米药物的研究

童琳  
【摘要】:目的:开发能够抑制卵巢癌细胞增殖、迁移能力的,并能够阻断卵巢癌血供的多靶点纳米药物,同时考察其体内外生物功能,为指导卵巢癌的临床治疗提供更多有价值的实验依据。方法:1.通过MTT法考察肝素和叶酸对两种卵巢癌细胞SKOV3和OVCAR-3的细胞毒性作用。2.对肝素进行化学修饰得到羧基化肝素,将叶酸按照不同摩尔比化学接合到羧基化肝素上,制备4种不同配比的肝素-叶酸偶联物(HF6、HF9、HF15、HF20),通过MTT法、Transwell法、三维培养实验考察它们对卵巢癌细胞SKOV3和OVCAR-3增殖、迁移和微管形成的抑制能力,从而筛选出肝素和叶酸的最佳配比方案,得到效果最佳的肝素-叶酸的二元化抗癌药物模型输送系统。3.根据以上肝素和叶酸最佳配比,进一步化学偶联不同摩尔比例的能够阻断肿瘤血供的RGD肽,制备肝素-叶酸-RGD的纳米药物(HF20R4、HF20R6)。通过MTT法、Transwell法、三维培养实验考察它们抑制卵巢癌细胞SKOV3和OVCAR-3的增殖、迁移和微管形成的能力,观察比较两种肝素-叶酸-RGD纳米药物的作用效果,选定出最佳的RGD纳米粒子用于进一步的体内实验。4.建立SKOV3卵巢癌移植瘤皮下裸鼠模型,通过活体成像考察该肝素-叶酸-RGD纳米药物的体内生物分布情况,开展纳米药物的抑制实验,并通过监测肿瘤体积大小、免疫组化CD34、Ki67、CD34-PAS等方法观察其体内抑瘤效果。结果:1.肝素对卵巢癌细胞SKOV3和OVCAR-3的增殖有一定的抑制作用,但随着药物浓度的提高,抑制作用并没有显著增强。肝素作为一种天然的生物大分子,具有良好的生物相容性和降解性,因此可将肝素作为药物的载体与抗癌药物结合,设计新型的药物体系。2.卵巢癌细胞SKOV3和OVCAR-3均为叶酸受体高表达细胞株;叶酸对这两种细胞的毒性作用呈浓度依赖性,即随着叶酸药物浓度的提高,其细胞毒性越明显,说明叶酸对卵巢癌细胞的增殖具有一定的抑制作用。因此叶酸可作为治疗卵巢癌的靶向药物和治疗药物。3.制备不同摩尔比例的叶酸与肝素化学偶联形成的二元化药物输送系统(HF6、HF9、HF15、HF20)。在肝素浓度相同的前提下,抑制卵巢癌细胞迁移和微管形成的能力:HF20HF15HF9HF6;在叶酸浓度相同的前提下,抗卵巢癌细胞增殖、迁移和抑制微管形成的能力:HF6HF9HF15HF20;在肝素-叶酸总浓度相同的前提下,抗卵巢癌细胞增殖、迁移和抑制微管形成的能力:HF20HF15HF9HF6。因此可筛选出HF20为最优化二元化抗癌药物模型输送系统。4.将HF20作为纳米药物骨架,进一步化学偶联能够同时抑制卵巢癌细胞增殖和阻断卵巢癌血供作用的RGD肽,设计并制备具有纳米尺寸的肝素-叶酸RGD药物(HF20R4和HF20R6),通过细胞水平实验,筛选出治疗效果最佳HF20R4为最终的纳米药物体系。5.在卵巢癌细胞SKOV3的皮下瘤的动物实验模型中,通过体内药物分布实验发现HF20R4纳米药物体系对SKOV3的荷瘤裸鼠具有良好的药物靶向性。通过体内抑瘤实验结果表明该纳米药物能够抑制卵巢癌细胞增殖、阻断肿瘤内皮依赖性血管(EDV)和血管拟态(VM)血供,从而达到治疗卵巢癌的效果。结论:本研究制备的多靶点纳米药物,能够抑制卵巢癌细胞的增殖,同时能够阻断肿瘤血供,为指导卵巢癌的临床治疗提供了更多有价值的实验依据。


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