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Necrostatin-1在脓毒血症急性肾损伤中的保护作用及相关机制研究

董伟  
【摘要】:研究目的明确Necrostatin-1对脓毒血症AKI的保护作用,并探讨其可能的保护机制。研究方法在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射建立的脓毒血症AKI模型及LPS诱导HK-2细胞建立的脓毒血症AKI肾小管上皮细胞损伤模型中,使用Nec-1干预,观察Nec-1的肾脏保护作用以及对肾小管上皮细胞死亡、自噬以及线粒体损伤等的影响。结果腹腔注射LPS的小鼠血肌酐(LPS组30.08±4.18μmol/Lvs.对照组9.80±1.84μmol/L,p0.001)及尿素氮(LPS 组 32.54±5.46mmol/Lvs.对照组13.87±4.83mmmol/L,p0.001)较对照组明显升高。而使用Nec-1预处理,则可逆转血肌酐(LPS+Nec-1 组 11.50±1.67μmol/Lvs.LPS 组 30.08±4.18μmol/L,p0.001)及尿素氮(LPS+Nec-1 组 14.15±4.14mmol/L vs.LPS 组32.54±5.46mmol/L,p0.001)的升高,提示Nec-1对脓毒血症小鼠具有肾脏保护性作用。LPS干预组小鼠肾脏组织p-RIP-3及p-MLKL蛋白水平均明显升高。而Nec-1可抑制升高的p-RIP-3和p-MLKL的水平。HK-2细胞模型中也同样看到类似变化。三组小鼠的肾脏病理中,均未见到明显肾小管上皮细胞坏死。在HK-2细胞模型中,采用Annexing V/PI染色后流式细胞检测的方法发现照组、LPS干预组以及Nec-1预处理+LPS干预组间细胞坏死数量未见到明显差异。提示Nec-1对肾脏保护并不通过抑制necroptosis作用。LPS干预小鼠肾脏自噬体标志物LC3-Ⅱ和自噬底物p62蛋白均明显升高。同时电镜观察发现,虽然LPS组小鼠肾小管上皮细胞自噬体较对照组明显增加,而却未见明显自噬溶酶体。提示LPS组小鼠存在自噬清除受损。当对LPS小鼠使用Nec-1预处理后,LC3-Ⅱ和p62蛋白水平明显回落,电镜中也出现大量的自噬溶酶体。提示Nec-1促进了脓毒血症AKI小鼠肾小管上皮细胞的自噬清除。在LPS干预的HK-2细胞中同样看到LC3-Ⅱ及p62蛋白水平升高,而Nec-1预处理可抑制LC3-Ⅱ及p62蛋白水平。电镜观察到LPS组小鼠肾小管上皮细胞线粒体数目减少,同时伴有线粒体肿胀、空泡化以及线粒体嵴的消失。而Nec-1预处理小鼠则线粒体损伤明显减轻。在HK-2细胞模型中使用Mitotracker对线粒体进行染色,也发现LPS可引起线粒体片段化以及数目减少,而Nec-1则可减轻线粒体损伤。LPS组小鼠肾组织介导线粒体分裂的蛋白p-DRP1 水平明显升高,控制线粒体功能及再生的PGC1-α转录及蛋白表达水平明显减低,而Nec-1可以减少p-DRP1,升高PGC1-α转录及表达。结论在本研究中,Nec-1可以减轻脓毒血症AKI小鼠的肾脏损伤。但是并非经由减少necroptosis的这一途径,而是通过了以下两方面发挥肾脏保护作用:1、Nec-1可以逆转脓毒血症AKI时肾小管上皮细胞自噬清除障碍;2、Nec-1通过阻止RIP-3磷酸化p-DRP1以及上调PGC1-α的转录从而减轻肾小管上皮细胞线粒体损伤。


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