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探索CuS-MnS_2纳米花对卵巢癌A2780细胞系及其动物模型的诊疗作用及机制

王雪飞  
【摘要】:研究背景:卵巢癌早期诊断率低、病死率高,严重危害女性健康,手术和化疗不能有效改善预后。随着纳米技术发展,近年来出现诊疗一体化概念,即利用纳米材料的成像功能辅助诊断、监测和指导治疗过程,利用其光热转换效能、联合近红外激光(NIR)照射,进行靶向性、可控、可视的光热治疗。目前具备诊疗一体化功能的纳米材料在妇产科领域报道较少,且诊疗一体化纳米材料还存在着诸多缺陷,亟需开发新的性能更优、集多种治疗效应于一体的诊疗剂。本研究旨在探索新型、高效的纳米材料对卵巢癌细胞及卵巢癌荷瘤小鼠的诊疗作用及机制,为卵巢癌临床诊疗提供新思路。研究目的:1.制备CuS-MnS2纳米花并进行表征验证;2.评估CuS-MnS2纳米花生物相容性:3.评估CuS-MnS2体内外MRI成像效果;4.评估CuS-MnS2+NIR对卵巢癌细胞及卵巢癌动物模型的光治疗效果;5.探索CuS-MnS2+NIR杀伤卵巢癌细胞的分子机制;研究方法:1.通过水热法制备CuS-MnS2纳米花,用X射线衍射仪观察其晶体结构,以透射电镜、扫描电镜、能谱仪观察其形态和尺寸、元素分布,利用分光光度计检测该纳米花的紫外-可见-近红外吸收光谱。采用808 nm近红外激光照射CuS-MnS2溶液,以IR热成像仪、热电偶温度计记录溶液热图像、加热曲线,评估其光热性能。2.以部分人正常细胞系和人肿瘤细胞系分别加入CuS-MnS2共培养,通过CCK-8试剂盒检测细胞存活率。以人红细胞悬液加入CuS-MnS2共孵育,根据溶血程度判断材料的红细胞毒性;3.将CuS-MnS2配制成不同浓度的琼脂糖溶液,在MRI成像仪检测其信号;对小鼠皮下接种卵巢癌细胞、制作卵巢癌模型后,在移植瘤内分别注射CuS-MnS2和PBS,行MRI成像并进行对比;4.将人卵巢癌细胞预培养后加入CuS-MnS2,随后NIR照射,评估细胞光热、光动力治疗效果。另制作小鼠卵巢癌模型,分别瘤内注射CuS-MnS2和PBS后,以NIR照射瘤体、检测升温幅度。取肿瘤组织行HE染色,评估肿瘤细胞坏死情况;5.对人卵巢癌细胞行CuS-MnS2+NIR处理后,通过WB实验分别检测凋亡通路、抗凋亡通路及坏死通路相关蛋白表达水平。研究结果:1.我们制备的材料是CuS-MnS2纳米花,在近红外光区域有较强吸收,光热转换效率(η)高达67.5%,且光热稳定性良好,并具备细胞外光动力效应;2.当加入浓度高于0.5mg/mL的CuS-MnS2后培养,人卵巢癌细胞、人大细胞肺癌细胞存活率出现明显下降,而CuS-MnS2浓度上升至1.0 mg/mL时,人正常肝细胞、人非小细胞肺癌细胞存活率仍高于93%。不同浓度CuS-MnS2与红细胞悬液共孵育,低浓度下引起轻度溶血,浓度上升后反而溶血不明显。3.CuS-MnS2具有T1加权的MRI成像功能,信号强度与浓度成正比。卵巢癌荷瘤小鼠瘤体注射CuS-MnS2后,瘤体表现T1W1高信号。4.CuS-MnS2溶液浓度达0.5 mg/mL以上时,联合激光照射可导致明显的A2780细胞死亡,并有产胞内ROS效应。荷瘤小鼠实验中,CuS-MnS2+NIR可使瘤体温度迅速升高至55℃以上,而PBS+NIR小鼠瘤体温度只能达到约38℃。HE染色后可见CuS-MnS2+NIR组小鼠的瘤体结构不完整,出现大片缺失、红染、明显细胞损伤;5.WB实验检测CuS-MnS2+NIR处理的细胞中凋亡通路相关蛋白表达下调,抗凋亡通路相关蛋白表达上调,坏死通路相关蛋白上调。结论:1.CuS-MnS2纳米花光热转换效率高、光热稳定性好,并存在光动力效应。2.CuS-MnS2对人正常细胞毒性低,对部分肿瘤细胞毒性相对较高。3.CuS-MnS2拥有T1加权MRI成像效果,信号强度呈浓度依赖性。4.CuS-MnS2对卵巢癌细胞同时具备光热治疗和光动力治疗效果,对卵巢癌皮下移植瘤小鼠在体肿瘤的光热治疗效果良好。5.CuS-MnS2+NIR抑制卵巢癌细胞的主要机制是激活细胞程序性坏死。


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