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PA28调控的免疫蛋白酶体抑制CDK15蛋白表达并促进乳腺癌侵袭和转移

李胜男  
【摘要】:乳腺癌(Breast Cancer,BC)是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌有多种亚型,并基于各亚型的特征采取不同的治疗手段。目前虽然有手术、化疗和放疗等治疗乳腺癌的有效方法,但是乳腺癌一旦发生转移就会危及患者的生命。因此,进一步探索乳腺癌转移的分子机制以及寻找降低乳腺癌患者死亡率的新策略具有重要意义。CDKs(Cyclin-dependent kinases,细胞周期蛋白依赖性激酶)是经典的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,目前的研究显示CDKs多作为癌基因在细胞周期调控和转录过程中发挥重要作用。CDK15是细胞周期依赖性激酶家族成员之一,其定位于染色体2q33.1,与CDK14基因具有同源性(GeneCards);但目前关于CDK15在各种肿瘤中的作用并无明确报道,对于CDK15是否参与乳腺癌的发生发展以及相关分子机制我们更是知之甚少。因此,本课题组采用Western Blot、免疫组织化学(Immunohistochemistry,IHC)和Real Time PCR等技术证实CDK15在乳腺癌组织中蛋白水平表达下调,而mRNA水平表达无明显变化;然后我们成功构建稳定过表达和敲低CDK15的乳腺细胞株;通过各种体外功能实验证实CDK15稳定过表达或干扰并不明显影响乳腺细胞的增殖能力;之后,我们采用各种体外实验证明干扰或过表达CDK15可以相应的促进或抑制乳腺细胞的体外侵袭和迁移能力、体内实验证明过表达CDK15降低乳腺癌细胞的肺转移能力;同时应用免疫型蛋白酶体特异性抑制剂ONX 0914作用于多种乳腺癌细胞,结果证明ONX 0914能够使CDK15蛋白表达增多并具有一定的时间、剂量依赖性;Transwell侵袭实验、划痕愈合实验和裸鼠体内实验证明ONX 0914能够减弱乳腺癌细胞的体外侵袭、迁移能力和体内肺转移能力。PSME1/2编码的PA28α和PA28β蛋白是蛋白酶体的激活剂,PSME1/2敲低使CDK15蛋白表达增高并抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移能力,但是同时敲低PSME1CDK15或PSME2CDK15能够逆转单独敲低PSME1/2对乳腺癌细胞侵袭能力的抑制作用。证明敲低PA28复合体诱导CDK15蛋白表达增加进而抑制乳腺癌的侵袭和转移。综上所述,CDK15蛋白在乳腺癌中表达下调;CDK15能够抑制乳腺癌细胞的侵袭转移能力但并不明显影响增殖能力;PA28复合物激活的免疫蛋白酶体可以降低CDK15蛋白表达促进乳腺癌细胞的侵袭和转移。该课题证明CDK15作为抑癌基因可能是乳腺癌治疗的新靶点。


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