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基于甲基丙烯酸的pH敏感性水凝胶的制备及其作为口服胰岛素输送载体的研究

李顺英  
【摘要】:目前皮下注射胰岛素仍然是临床上治疗糖尿病的主要手段,这种给药方式虽然简单有效,但会给患者带来疼痛,患者依从性差。口服给药因便于使用、依从性高及较少的不良反应而成为最受欢迎的给药方式。然而,胰岛素会被胃肠道消化酶降解失活以及肠道上皮细胞的低渗透性,导致直接口服会使胰岛素生物利用度很低。面对这样的挑战,一种解决方法就是使用一个能够保护胰岛素免受胃肠道消化酶的降解而失活、并能够增加胰岛素透过肠道上皮细胞的药物载体,实现控制释放。智能水凝胶是一类对外界刺激能产生响应的水凝胶,例如pH、离子强度、温度、磁场等外界刺激。其中,pH感应性水凝胶能够响应体内pH环境变化,而发生溶胀或消溶胀行为。因pH值不论在体外还是体内都是容易调控的刺激因素,所以pH感应性水凝胶被广泛用作药物载体。然而甲基丙烯酸制备的pH感应性水凝胶脆性较大,难以满足凝胶材料的使用性能要求,限制了其应用。通常,研究者通过增加交联剂用量的方法来提高水凝胶的机械强度,但是该方法具有一定的局限性,例如减少水凝胶的溶胀率。因此,本文中通过共聚物半式互穿网络技术制备了两种pH敏感性水凝胶,并对它们的pH敏感性进行了较为深入的研究,同时建立糖尿病大鼠模型,对其在胰岛素口服递送载体方面的应用进行了研究,论文的主要研究内容及研究结论具体如下:(1)以甲基丙烯酸(MAA)为单体,N,N'—亚甲基双丙烯酰胺(NNMBA)为交联剂,氧化还原系统过硫酸铵(APS)/四甲基乙二胺(TEMED)为引发剂,在羧甲基纤维素钠(CMC)存在的情况下,通过自由基共聚合反应制备了 pH敏感性CMC/PMAA半互穿网络水凝胶。通过FTIR、XRD、TGA、SEM等对水凝胶进行表征,证明了水凝胶成功合成;考察了 CMC/PMAA水凝胶在不同pH值条件的溶胀性质,结果表明该水凝胶具有良好的pH敏感性;在pH 1.2和6.8条件下研究了载药凝胶的体外释放行为,结果表明pH 6.8条件的胰岛素释放量明显大于pH 1.2条件下;细胞毒性试验表明该水凝胶具有良好的生物相容性;对胰岛素进行负载,考察口服载药凝胶在糖尿病大鼠模型中的降血糖效果,动物试验表明载药凝胶具有明显的降血糖作用,具有一定的缓释作用。这些结果表明,CMC/PMAA水凝胶是一种很有潜力的口服大分子蛋白类药物的载体。(2)以甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)和甲基丙烯酸(MAA)为单体,N,N'—亚甲基双丙烯酰胺(NNMBA)为交联剂,氧化还原系统过硫酸铵(APS)/四甲基乙二胺(TEMED)为引发剂,在线性分子聚乙烯醇(PVA)存在的情况下,通过自由基共聚合反应制备得到pH敏感性PVA/P(HPMA-co-MAA)半互穿网络水凝胶(PVA/PHM semi-IPN)。通过FTIR、XRD、TGA、SEM等对水凝胶进行表征,证明了水凝胶成功合成;考察了 PVA/PHM semi-IPN水凝胶在不同条件的溶胀性质,结果表明该水凝胶具有良好的pH和离子强度敏感性;在pH 1.2和6.8条件下研究了载药水凝胶的体外释放行为,结果表明pH 6.8条件的胰岛素释放量明显大于pH 1.2条件下;细胞毒性试验表明该水凝胶具有良好的生物相容性;对胰岛素进行负载,考察口服载药凝胶在糖尿病大鼠模型中的降血糖效果,动物试验表明载药凝胶具有明显的降血糖作用,具有一定的缓释作用。这些结果表明,PVA/PHM semi-IPN水凝胶在口服胰岛素药物载体方面具有潜在的应用价值。


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