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经颅低强度聚焦超声联合载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡颅内药物递送体系的实验研究

阎艺然  
【摘要】:背景与目的经颅脑内药物递送一直是一个研究热点。本课题涉及的疾病——帕金森病,是以黑质-纹状体区域中的多巴胺能神经元选择性凋亡产生的疾病。PD的治疗关键在于有效的经颅脑内给药,但血脑屏障的存在将大分子药物拒之门外。目前,微泡或纳泡联合低强度聚焦超声靶向脑内给药体系经过数年研究,拥有巨大潜力。但传统微泡粒径大、抗压性差,在聚焦超声辐照后容易因发生瞬态空化效应,而发生“爆裂”,发出微射流、冲击波等极端物理事件,损伤脆弱的脑组织。本课题通过选用新材料、改良制备方法,拟制备抗压性好、作用时间长、通过稳态空化安全开放血脑屏障的载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡(CLPNBs)。姜黄素已被证明可有效缓解PD的药物。它主要通过抗炎;抗氧化;激活Wnt/β-catenin通路,增加细胞活力;激活自噬系统促进α-Syn排除,具有保护神经作用。但姜黄素本身疏水性强,生物利用度差,本课题拟对姜黄素进行亲水性改进。材料与方法1、通过双乳化溶剂蒸发法,将PLGA与Lipid混合溶解为第一相,它们俩将作为纳米泡的包膜结构。纳米泡内部包裹PEG-6000修饰的姜黄素,这个改性操作能增加其在水中的溶解量。通过扫描电镜与透射电镜观察纳米泡形貌特征,利用相关仪器测量纳米泡的粒径、荧光波长的改变、载药量、体内体外超声成像效果。2、探索低强度聚焦超声(LIFU)联合CLPNBs开放血脑屏障(BBB)的所需的超声机械指数(MI)参数范围。通过伊文思蓝染色表现、HE染色、荧光显微镜观察、超声空化检测系统等,筛选出最佳MI值。通过姜黄素自带的荧光,观察经颅脑内药物递送深度和分布。3、选用16周龄C57BL/6J雄性小鼠,分为5组:①健康对照组;②超声联合纳米泡组;③单纯纳米泡组;④单纯超声组;⑤动物模型组。其中①②③④⑤组分别在实验第0、2、4、6、8、10天给予对应的干预措施(每天一次)。①②③④⑤组在实验第1-7天(在实施干预措施6h后或同一时间)用MPTP溶液进行腹腔注射,用量30mg/kg,一天一次。完成MPTP亚急性帕金森小鼠模型的造模与干预后,用行为学实验(滚轮实验,爬杆实验)检测帕金森小鼠被动运动意愿,评估目标组②治疗是否有效。通过HE染色观察,在使用最佳MI后,有无脑组织损伤出现。通过溶血实验观察不同剂量CLPNBs是否会对血循环产生不良反应。结果1、成功制备粒径在(357±18.53)nm范围的载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡,壳膜表面有许多孔,且内部有较大空腔。电镜下观察其分散性良好,没有聚合在一起的现象,体内体外超声增强造影效果良好。2、通过探索,CLPNBs联合LIFU的方法可以开放血脑屏障。通过筛选参数,当MI=1.75时,纳米泡仍保持稳态空化,且未发现脑组织明显损伤,同时药物经颅脑内递送深度可达黑质核团。3、使用各组相对应的干预措施处理帕金森造模小鼠(超声MI=1.75),其行为学实验表明,与①组相比②组小鼠运动能力明显降低(P0.05),但②组的小鼠运动能力明显高于③④⑤组(P0.05)。结论本课题成功研制载姜黄素Lipid-PLGA纳米泡,它的形貌规则圆形,表面多孔,内部有空腔,可协载药物,成像性能好。CLPNBs联合LIFU以后能经颅开放血脑屏障,且在最佳机械参数MI=1.75时,能维持稳态空化的状态,同时还能经颅将药物送往深部脑核团。运用CLPNBs+LIFU治疗帕金森C57小鼠有效,行为学实验验证有效,无额外脑组织伤害。不同剂量CLPNBs无溶血反应,生物安全性良好。


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