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Luteolin在Pi3K/AKT信号途径协同增强TMZ的敏感性并诱导胶质瘤细胞的凋亡

陈秀芬  
【摘要】:研究目的和意义中枢神经系统的恶性肿瘤死亡率占所有肿瘤的2%,胶质母细胞瘤(GBM)占所有高级神经胶质瘤的近75%,是中枢神经系统中最常见和恶性的肿瘤。诊断为胶质母细胞瘤的患者的中位生存期很少超过12~15个月。目前治疗的方法主要包括手术治疗、化疗及放疗等,由于手术不能完全切除、手术部位的难度系数较高及胶质瘤细胞的恶性程度高,现临床上化疗药物的使用显得尤为重要。作为临床的一线化疗药物替莫唑胺(TMZ)是一种易于透过血脑屏障的DNA烷化剂,对患者的细胞毒性相对较小,并且已显示出作为单一药物或与其他药物合用具有抗神经胶质瘤活性的药物。由于GBM的恶性进展和广泛侵袭,TMZ的耐药性逐渐增加,并且对患者的治疗效果显着降低。目前,提高TMZ对GBM患者敏感性的方法已成为新的研究热点。Luteolin(木犀草素)它来自水果和蔬菜,在现实生活中常见且容易获得。对正常的神经细胞没有细胞毒性,目前已有研究证明Luteolin容易穿透血脑屏障。Luteolin抑制其他一些肿瘤细胞(例如胃癌、肝癌等)中不同的原癌基因和信号通路,从而诱导凋亡,减少细胞增殖,抑制迁移和侵袭,从而显示出抗癌活性。有研究证明多酚类黄酮可增强神经胶质瘤化疗药物TMZ的细胞毒性并诱导细胞凋亡。而Luteolin本身也属于多酚类黄酮的一种。Pi3K/AKT信号转导在癌细胞中非常重要,实际上,已知p-AKT在多种人类癌症中都过表达,由于p-AKT的过度表达,使得恶性神经胶质瘤对烷化剂具有抗性,TMZ属于烷化剂,故限制了 TMZ对胶质瘤的治疗效果。而Pi3K/AKT信号通路与神经细胞凋亡密切相关。Luteolin能否通过抑制Pi3K/AKT信号而提高TMZ的细胞毒性,并增强细胞凋亡作用,从而为临床联合化疗提供一种新的可能性成为本次研究的重点。研究方法人胶质母细胞瘤细胞系U87,U251与不同浓度的Luteolin或TMZ独立或共同培育,用CCK-8试剂盒检测细胞存活情况。应用平板细胞克隆形成试验检测细胞增殖能力。采用细胞划痕与Transwell试验检测细胞迁移和侵袭能力。采用流式细胞检测细胞调亡情况,以及用Western检测Bcl-2、Bax、Caspase-8、p-Pi3K、p-AKT、AKT的蛋白表达水平。通过对U87异种移植裸鼠模型进行分组药物治疗,了解在体内药物对肿瘤的影响。研究结果1.Luteolin对人胶质母细胞瘤细胞系U87、U251生长增殖的抑制作用随时间越久、浓度越高,作用越明显。低剂量的TMZ对U87、U251抑制作用不明显。Luteolin联合TMZ对肿瘤细胞的生长抑制作用较单独用Luteolin更明显,与对照组之间差异有统计学意义。2.Luteolin抑制U87、U251的迁移和侵袭能力,联合用药对肿瘤细胞的迁移和侵袭抑制作用更甚,与对照组之间差异有统计学意义。单独的TMZ对肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制作用与对照组无明显差异。3.Luteolin本身具有促凋亡作用外,还可协同TMZ增强促凋亡,促凋亡蛋白Bax和Caspase-8表达增加,而抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降,与对照组之间差异有统计学意义。4.Luteolin组与联合用药组Pi3K/AKT信号传导途径中p-Pi3K、p-AKT蛋白表达下降,而联合用药组结果更明显,均与对照组之间差异有统计学意义。5.体内实验结果与体外实验结果一致,联合用药组促凋亡蛋白Bax和Caspase-8表达增加,而抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降,Pi3K/AKT信号传导途径中p-Pi3K、p-AKT蛋白表达下降,与对照组之间差异有统计学意义。


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