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Rolandic癫痫脑结构发育改变的影像遗传学研究

徐银  
【摘要】:Rolandic癫痫是儿童期最常见的癫痫综合征,儿童期在个体发育尤其是脑发育过程中尤为关键,脑发育受累已成为临床和家庭关注的重点。脑发育受影响的因素有内源性(遗传因素)和外源性(癫痫活动和抗癫痫药物)因素,对Rolandic癫痫脑发育内在规律及与外在影响关系的认识,是全面、客观评价癫痫发生发展过程的关键。本研究拟分别从儿童整体脑发育轨迹、内源性遗传因素、外源性药物因素等多角度,阐述Rolandic癫痫脑发育异常在疾病中的因果机制。目的:①观察Rolandic癫痫皮层发育轨迹及因果驱动关系。②探讨发育相关基因对Rolandic癫痫脑发育的调节作用。③探讨抗癫痫药物对Rolandic癫痫皮质形态学发育的影响,及其与癫痫发作控制之间的因果关系。方法:①分析70例未用药Rolandic癫痫患儿和83例正常儿童的形态学MRI数据。分析两组儿童各自的发育曲线。应用因果结构协变方法探讨癫痫源区对不同脑区皮层形态学改变的因果效应。②纳入75例Rolandic癫痫患儿及75例正常儿童,检测脑发育相关易感基因,采用多基因位点评分纳入ELP4、PAX6基因,分别进行基因×疾病2因素方差分析,比较灰质体积的基因×疾病交互效应,并基于感兴趣区行对全脑的功能连接,再观察脑功能连接的基因×疾病交互效应。③共纳入118例Rolandic癫痫患儿(包括抗癫痫药物组及未用药组)及70例健康儿童。比较三组之间的皮质形态学差异(皮层厚度等),分析癫痫发作及抗癫痫药物对皮质形态学变化的相关性。使用因果中介模型分析抗癫痫药物、癫痫发作和皮质形态学变化三者之间的因果关系。结果:①相对于正常组,Rolandic癫痫患儿表现为癫痫源区及其他脑区灰质体积的增加(GRF校正,p0.01)。随年龄增加,患儿组表现出不同的发育曲线。因果结构协变显示,Rolandic区是对前额叶皮质和前扣带回等发挥因果作用的驱动点。②疾病×基因交互效应脑区位于双侧Rolandic区(GRF校正,p0.01),事后检验分析提示:患儿组的中风险组较低风险组灰质体积增加。在右侧Rolandic区与全脑功能连接中,疾病×基因交互效应脑区位于左侧额中回(GRF校正,p0.01),事后检验分析提示:患儿组的中风险组较高低风险组功能连接减低。③与对照组相比,未用药组皮层厚度显著增加(GRF校正,p0.01)。相对于未用药组,药物组皮层厚度减低(GRF校正,p0.01);药物组的皮层厚度变化与药物治疗时间呈负相关(r=-0.441,p0.001)。在抗癫痫药物对癫痫发作控制的因果效应路径中,Rolandic皮层的形态学改变发挥中介效应。结论:①Rolandic癫痫患儿表现为癫痫源区及其他区域灰质体积的增加。随着疾病时程的影响,患儿表现出异常的皮层发育轨迹。Rolandic区与其他脑区的发育异常存在因果驱动关系,Rolandic区是hub点。②ELP4、PAX6多基因效应与疾病因素共同调节RE癫痫源区的结构发育异常及功能连接变化,ELP4与PAX6基因并未显示出显著加性效应,可能存在基因间的抑制效应。③Rolandic癫痫患儿表现为Rolandic区皮层厚度的异常增加。抗癫痫药物可以调节Rolandic区皮质形态的重塑,皮层重塑可能部分中介抗癫痫药物对癫痫控制的因果效应。


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