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MXene与硅烯二维纳米材料的设计合成与生物医学应用

林翰  
【摘要】:二维纳米材料是新兴纳米材料中的一个重要类别,其片层的水平尺寸从数纳米到数百纳米甚至更大,厚度为单个或几个原子层。尽管对于层状材料的研究可以追溯到几十年前,但2004年才出现标志性的超薄二维原子晶体-石墨烯,Novoselov和Geim及其合作者成功地使用胶带从石墨晶体上剥离出了单层或少层石墨结构-石墨烯,这种方法现今被称为微机械剥离的方法。由于电子被限制在二维的环境中,二维材料表现出了独特的物理、电子和化学特性。现今,大量类石墨烯的新型二维材料体系被制备出来,如过渡金属硫化物(TMDs)、诸如六方氮化硼(h-BN)、石墨相氮化碳(g-C_3N_4)、黑磷(BP)、层状金属氧化物,层状双氢氧化物(LDH)、二维金属有机骨架化合物(2D MOF)等。这些新兴二维材料体系与石墨烯具有类似的层状结构但是组成又有区别,因此表现出了更加丰富且独特的物理化学性质。针对石墨烯和类石墨烯材料的研究进一步丰富了二维材料体系本身和相关应用领域,例如电子/光电子领域,光或电催化反应,能源储存和转换,生物医学应用,以及传感器等。基于合成化学制备的新型二维纳米材料,具有不同于块体材料的丰富物理化学性能,这些独特的理化性质为临床重大疾病的诊断和治疗提供了全新的研究思路和解决方案。面对纳米医学这一交叉学科中涌现出来的机遇与挑战,本论文聚焦新型二维纳米材料(MXene体系和硅烯体系)的物理化学性能在疾病模型诊疗过程中的应用实践,从材料设计与合成的全新角度出发,分别对材料的生物降解性、基于材料的光响应性治疗、诊断性成像和材料的体内安全性等多个方面进行探索,并以这些新型二维材料为媒介提出可能的解决策略。主要研究内容如下:一:研究了基于MAX相三元层状化合物的Ti_3C_2 MXene二维纳米生物材料的制备及其独特光热转换性能,以及在光热肿瘤治疗中的应用效果评估。陶瓷基生物材料被广泛研究于硬组织修复或者植入体材料,但其在抗肿瘤诊疗等生物医学领域的应用很少。通过对前驱体MAX相陶瓷Ti_3AlC_2进行两步液相剥离(HF刻蚀和TPAOH插层剥离),获得了二维Ti_3C_2 MXene纳米材料,研究发现Ti_3C_2MXene具有优异的光热转换性能,包括高的线性消光系数和光热转化效率,尤其在800 nm左右的第一个近红外生物窗口(NIR-I)区间内,出现了类似金纳米棒的特征吸收峰。在体外细胞层面验证了Ti_3C_2 MXene的细胞相容性和近红外光响应的光热杀伤毒性,发现Ti_3C_2 MXene能在近红外光的刺激下实现肿瘤细胞的热消融。对Ti_3C_2 MXene进行的系统的体内生物安全性评价中,发现在一个月的观察周期中,小鼠的各项体征指标正常,较高剂量下Ti_3C_2 MXene仍不会引起短期急性毒性,这为开展体内光热肿瘤治疗提供了保证。在体内光热治疗的动物实验模型中,采用尾静脉注射Ti_3C_2-SP和原位注射Ti_3C_2/PLGA植入体这两种给药途径进行了治疗效果的验证,都发现Ti_3C_2能有效热消融肿瘤组织,并在一个月的观察周期内没有复发。本章节的研究展示了MXene二维材料潜在的良好肿瘤光热治疗效果,并有望在癌症等重大疾病的治疗中发挥重要作用。二:论证了Ta_4C_3 MXene二维纳米材料的体内双模态光声成像/CT成像和体内光热治疗效果。对MAX相陶瓷Ta_4AlC_3进行两步液相剥离(HF刻蚀和超声剥离),获得了二维Ta_4C_3 MXene纳米材料。相较于前一部分中Ti_3C_2 MXene仅实现了二维纳米材料的体内治疗模式,这里通过改造MAX相陶瓷的组分但不改变MAX的三元层状化合物结构,将具有CT成像效果的高原子序数元素钽(Ta,Z=73)引入前驱体组分中,实现二维MXene纳米材料的片层内元素组分控制,这种方法极大的丰富了可用于生物医学诊疗的二维MXene材料类别。为了提升Ta_4C_3在复杂生理条件下的生物相容性,在Ta_4C_3表面修饰生物了相容性良好磷脂酰胆碱(SP)。二维Ta_4C_3表现出了优异的光热转换性能(光热转换效率η=44.7%),并在体外实验中表现出了良好光声成像(PA imaging)和X射线计算机断层扫描(CT imaging)成像的对比度。体内生物安全性评价显示,Ta_4C_3 MXenes纳米光热诊疗剂对CD-1小鼠在1个月的评价周期内未显示不良影响,表明其具有良好的体内生物安全性。在bulk/c nude荷瘤鼠的体内诊断成像评价中,Ta_4C_3-SP纳米诊疗剂在光声成像和CT成像中,在病灶部位与正常组织之间表现出了明显的对比度增强。在bulk/c nude荷瘤鼠的体内治疗研究中发现,尾静脉注射和瘤内注射两种治疗模式均可在15天治疗周期内实现了异体移植瘤的彻底消除,并在1个月内未观察到复发,表明了该二维纳米光热诊疗剂具有良好的生物安全性和高效的光热肿瘤消融能力。本章工作论证的基于二维Ta_4C_3 MXene纳米片构建的体内双模式PA/CT成像与体内光热治疗集成的诊疗一体化纳米平台,为MXenes实现特定生物医学应用提供一种范例,即通过对MXene片层成分和纳米结构的精心调整和优化,可以满足更复杂、精细的生物医学需求。三:制备了一种在近红外第一生物窗口(NIR-I)和第二生物窗口(NIR-II)都响应高效光热转换效果的Nb_2C MXene二维纳米材料。该材料通过液相剥离的湿化学方法(氢氟酸HF刻蚀和四丙基氢氧化铵TPAOH插层)合成得到,并且表现出了优异的光热转换效率(η(NIR-I)=36.4%;η(NIR-II)=45.65%)和良好的光热循环稳定性。更重要的是,这部分着重探索了过渡金属碳化物Nb_2C MXene二维纳米材料在人类髓过氧化物酶(hMPO)作用下的催化降解行为,发现将Nb_2C MXene与人类髓过氧化物酶共孵育24小时后能实现彻底的降解。同时,证实了该二维材料在NIR-I和NIR-II两个近红外生物窗口都具有响应性的体内外光热治疗效果,并定性和定量评估了NIR-I和NIR-II窗口不同的光衰减系数和体、内外穿透不同组织深度后的光热转换效果和光热治疗效果。进一步探索了二维Nb_2C MXene可能的体外酶催化降解效应,为MXene众多体系组分的体内动物层面应用提供了体内安全性研究基础,也为潜在的临床转化提供了可能性。四:开展了新型硅烯二维纳米材料的设计合成与体内针对肿瘤的生物医学应用的研究。硅基生物材料在生物医学工程中发挥着不可或缺的作用,但由于传统硅材料缺乏丰富的功能性,硅基纳米材料的生物医学应用也主要局限于作为药物输送载体。另外,氧化硅生物材料作为无机生物材料的代表,其本征的生物降解问题也阻碍了进一步的体内生物医学应用和潜在临床转化。本章将湿化学合成(温和氧化剥离)和气相剥离相结合,将传统的准零维层状化合物(0D)转化为二维纳米材料体系(2D),即二维硅烯材料(Silicene)。这类二维材料具有近红外光(NIR-II)响应性治疗和诊断成像的理化性质,以及良好的生物相容性和生物可降解性。运用基于DFT的分子动力学(MD)计算,解释了在特定的模拟生理条件下,硅烯与模拟生物环境相互作用的潜在机制和降解行为。在体内外的NIR-II光热治疗和光声成像效果的验证中,硅烯都表现出了优良的性能。最后,在分子层面(蛋白和mRNA)机制研究中,探讨了近红外光(NIR-II)响应性光热治疗的细胞凋亡机制。


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