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Nrf2介导Notch1对非小细胞肺癌辐射敏感性及侵袭转移的作用研究

赵邱越  
【摘要】:肺癌是全球致死率最高的癌症,每年因肺癌死亡的人数已经超过结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的总和。肺癌通常分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占肺癌的85%以上,并且70%的NSCLC肺癌患者被发现时已是肺癌晚期。由于放射治疗的高效性,已被广泛应用于NSCLC的治疗中,但电离辐射引起的副作用也不能忽略。射线作用于细胞,使细胞产生大量的活性氧自由基(ROS),过多的ROS造成细胞的凋亡、坏死。NSCLC细胞拥有比正常肺细胞更强的抗氧化物酶系统,使得其细胞内ROS水平含量较低,这一较强的抗氧化能力使得肿瘤细胞接收放射治疗后存在辐射耐受性。随着放射治疗方式和手段不断发展,许多早期肺癌患者都可治愈,但NSCLC的五年生存率只有15%,主要原因是电离辐射促使细胞侵袭转移的能力增强,造成NSCLC的复发。目前为止,NSCLC的辐射敏感性及侵袭转移机制尚不明确,因此,更深层次地研究其机制对降低放射治疗剂量、研制NSCLC靶向药物意义重大。Nrf2信号通路主要调控的靶基因是各种抗氧化或解毒蛋白,这些蛋白的激活是机体抵御氧化应激损伤的重要作用因子。Notch1信号通路主要参与机体的早期发育、细胞分化、组织修复、增殖和凋亡等过程。Nrf2和Notch1在NSCLC中呈异常表达,可影响到细胞的辐射敏感性和侵袭转移性,其机制尚不清楚。有研究表明,Nrf2可以调控Notch1的表达,但这种调控在NSCLC的辐射响应方面却未见报道。本论文通过蛋白印迹杂交和荧光定量PCR技术检测了电离辐射后NSCLC细胞中Nrf2蛋白及转录水平变化,确定了电离辐射可激活NSCLC中Nrf2的表达。通过细胞免疫荧光、活性氧检测、细胞增殖、克隆形成、蛋白印迹杂交和荧光定量PCR等技术检测了Nrf2对NSCLC辐射敏感性的影响及Nrf2对Notch1的调控作用。通过细胞迁移、侵袭、ELISA酶联吸附、蛋白印迹杂交和细胞免疫荧光等技术检测了Nrf2-Notch1信号轴对NSCLC的辐射敏感性和侵袭转移的响。实验结果归纳如下:1.X射线可激活A549细胞系中Nrf2蛋白的表达,并随剂量的增加,Nrf2蛋白的表达也有所增加,并在4 Gy的X射线或2 Gy的碳离子照射24h时Nrf2信号通路处于完全激活状态。同时,对Nrf2降解途径进行研究,发现2μM蛋白酶体抑制剂MG132处理16h,Nrf2降解途径完全被抑制。2.电离辐射可促进Nrf2蛋白的核转位,采用si RNA技术降低Nrf2的蛋白表达水平,可降低细胞辐射诱导的抗氧化物酶的表达,增强ROS含量,降低细胞增殖,诱导细胞凋亡。同时,下调Nrf2也可降低Notch1信号通路的表达,提出基于电离辐射条件下,Nrf2-Notch1信号轴的下降可增强细胞的辐射敏感性。3.电离辐射可促进NSCLC的细胞迁移和侵袭。下调Nrf2、Notch1发现可增强辐射辐射条件下,细胞E-cadherin蛋白的表达,降低N-cadherin、MMP-2和MMP-9蛋白的表达。Nrf2-Notch1信号轴的下调可缓解辐射引起的细胞侵袭转移的增加。本课题基于电离辐射条件下,NSCLC内Nrf2蛋白的变化及相关信号通路的研究,首次报道了Nrf2可调控NSCLC内Notch1及其下游信号通路的变化,证明了Nrf2及Notch1蛋白可以作为调节NSCLC辐射敏感性及侵袭转移的靶基因,为NSCLC的放射治疗提供了思路和方法。


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