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基于短肽配位自组装的纳米药物及其在肿瘤治疗中的应用

李永新  
【摘要】:肿瘤治疗是当今医学界所面临的重大难题之一,其主要原因是在治疗过程中产生的巨大的毒副作用以及多药耐药性等。具有选择性好、创伤小、无耐药性等优势的光动力治疗是解决上述问题的潜在选择之一,另外,中药的多位点、多阶段的抗肿瘤机制使其在肿瘤治疗中具有高效低毒的特性而赋予其广阔的应用前景。然而,这些治疗方法存在着不同程度的问题从而限制了其临床的普遍应用和发展。例如,光动力治疗的核心元素光敏剂存在水溶性差、无靶向性的问题,在中药姜黄素化疗中,姜黄素存在生理条件易降解、生物利用度低的问题。因此,如何通过合理的设计,发挥纳米技术在药物递送方面的优势,构建理想的纳米载体和剂型,发展具有高效负载、肿瘤特异性富集和可控释放的纳米药物是解决这些问题的关键。受自然界中金属蛋白的启发,基于短肽与Zn2+的配位作用、疏水作用等弱相互作用实现纳米尺度的组装,制备出具备良好应用前景的静脉注射制剂,用于抗肿瘤治疗,其具体研究成果包括:(1)以Fmoc-His或Z-His-Phe与Zn2+为组装基元,基于羧基、咪唑基与Zn2+的配位作用以及疏水作用、π-π堆叠等弱相互作用实现纳米颗粒的可控自组装,纳米粒子尺寸均一,进一步利用Zn2+与光敏剂Ce6的配位作用,通过共组装实现高的负载率,NPs-Ce6在类细胞溶酶体的微环境中具有pH和氧化还原双重刺激响应性,迅速解组装,实现细胞内的药物释放,在体内外水平都比无载体光敏剂分子表现出增强的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果。(2)以Zn2+与Fmoc-His和姜黄素的共配位作用为驱动力,进一步通过疏水作用、π-π堆叠等弱相互作用实现了新型的共组装体设计的突破,共组装体粒径分布均一且可以通过改变溶剂的种类实现尺寸的调控。通过一系列光谱表征了其共配位的分子结构,主要以1:1:1形式存在,共组装纳米颗粒实现了高的负载率且保证了姜黄素在生理条件下的稳定性,与对照组姜黄素单体相比,在细胞水平及体内水平上都表现出增强的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果。因此,短肽和Zn2+调控药物共组装设计的纳米颗粒在药物有效递送、提高生物利用度和降低毒副作用等方面都具有显著的效果,有效地解决了光敏剂和中药姜黄素等药物在抗肿瘤光动力治疗和化疗中的问题。


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