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小粘膜藻和苔海绵活性先导化合物研究

徐秀丽  
【摘要】:为了从海洋生物中寻找新的药用活性先导化合物,开发利用我国的海洋生物资源,在已有研究基础之上,对13种海藻的乙醇提取物以及乙酸乙酯相、正丁醇相和水相萃取物,进行了10种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性筛选,确定对小粘膜藻的乙酸乙酯相进行进一步的研究;继续对小粘膜藻乙酸乙酯相进行正相硅胶柱层析,所得到的24个极性部位进行了6种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性筛选,确定了抗肿瘤活性较好的极性部位。综合考虑生物活性和样品生物量,对小粘膜藻进行了活性跟踪的化学成分研究。 应用重结晶、正相硅胶柱色谱、生物胶柱色谱、凝胶柱色谱、反相中压液相色谱和高压液相色谱等分离纯化手段,从小粘膜藻乙醇提取物的乙酸乙酯相中,分离得到溴酚、生物碱、甘油酯和甾醇等25个化合物,其结构通过红外光谱、质谱、高分辨质谱、核磁共振波谱和X-射线单晶衍射技术等现代光谱手段以及与文献数据对比进行鉴定,其中8个为新结构化合物,分别命名为:(E)-2-甲基-3-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯)丙烯醛 (1),(+)-2-甲基-3-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯)-1-丙醇 (2),5,6(-二乙氧甲基-3,4,2(-三溴-2,3(,4(-三羟基二苯醚 (3),2-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基)-3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲醇 (4),6-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基)-2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基甲醚 (5),9,10-二氢-9,10-二甲氧基-3,4,7,8-四溴-1,2,5,6-四羟基蒽 (6),(+)-3-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯)-4-溴-5,6-二羟基-1,3-二氢异苯并呋喃 (7) 和rel-(4aS*,10aR*)-(()-6,7-二溴-4a-羟基-3,8-二羟甲基-10a-甲氧基-1,4,4a,10a-四氢二苯并[b,e][1,4]二氧六环-1-酮 (8);17个为已知结构化合物,分别为:3-溴-4-羟基苯甲酸 (9),2-溴-4,5-二羟基苯甲醛 (10),3-溴-4,5-二羟基苯甲醛 (11),2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲醛 (12),2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲醇 (13),2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基甲醚 (14),2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基乙醚 (15),双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基)醚 (16),2,2(,3,3(-四溴-4,4(,5,5(-四羟基双苯基甲烷 (17),2-(2,3-二溴-4,5-二 WP=5 羟基苯甲基)-3-溴-4,5-二羟基苯甲基甲醚 (18),2-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲基)-3-溴-4,5-二羟基苯甲基乙醚 (19),吲哚-3-甲酸 (20),3-羟基乙酰基吲哚 (21),3,5-二羟基-4-甲氧基苯甲醇 (22),4-羟基苯甲酸 (23),1-O-十六烷酰基甘油酯 (24) 和岩藻甾醇 (25)。以上得到的纯化合物分别对HCT-8、Bel7402、BGC823、A549、A2780和MCF-7肿瘤细胞株进行了抗肿瘤活性筛选;对乙酰胆碱酯酶AChE、环氧化酶COX-2和蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B进行了酶抑制活性筛选;对T、B淋巴细胞进行了免疫调节活性筛选以及对白色假丝酵母菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌进行了抗菌活性筛选。实验表明:新化合物5,已知化合物16~19和24具有较好的抗肿瘤活性,其中新化合物5对Bel7402、BGC823、A549和A2780四种肿瘤细胞的IC50值分别为2.83、5.21、1.49和1.58 μg/mL;化合物16、17和19对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B具有极强的抑制活性,对应的IC50值分别为1.5、2.4和0.84 μmol/L;化合物16~19对T、B淋巴细胞具有非常好的免疫抑制活性,但具有细胞毒性;以上化合物均未表现明显的抗菌活性。 海绵是海洋天然产物研究报道最多的海洋生物之一,它富含结构新颖,活性显著的次级代谢产物。对采自青岛海域罕见的苔海绵乙醇提取物以及乙酸乙酯相、正丁醇相和水相萃取物,进行了10种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性筛选,并对其乙酸乙酯相进行了化学成分研究。应用重结晶、正相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和反相中压液相色谱等分离纯化手段,从苔海绵乙醇提取物的乙酸乙酯相分离得到6个化合物,其结构通过红外光谱、质谱和核磁共振等现代光谱手段以及与文献数据对比进行鉴定,确定结构分别为:胸腺嘧啶 (26),胸腺嘧啶脱氧核苷 (27),尿嘧啶脱氧核苷 (28),4-羟基苯甲酸 (29),苯乙酰胺 (30) 和正十六碳酸 (31)。并采用MTT方法,在HCT-8、Bel7402、BGC823、A549、A2780和MCF-7肿瘤细胞株模型上对化合物26~31进行了抗肿瘤活性筛选。实验表明,以上6个化合物均未表现明显的抗肿瘤活性。


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