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辣椒素受体(VR1)介导外周伤害性信息传递的机制分析

周宇  
【摘要】: 大量的研究表明在小的和中等直径的背根节神经元(又称为伤害性感受器)上可记录到辣椒素诱导产生的膜电流,这种电流的产生是由于激活了小细胞上特定的非选择性阳离子通道即VR1受体。VR1特异地表达在初级伤害性感受器上,被认为是汇集伤害性刺激的一个信号转导分子。本研究采用全细胞膜片钳记录技术、免疫组织化学技术并结合药理学和行为学方法,进一步研究了VR1受体在伤害性信息(尤其是伤害性热刺激)传递中的重要作用,并探讨了VR1作用的可能的分子机制。主要结果如下: 1.在大鼠离体背根节小直径的神经元,观察了辣椒素激活的膜电流和电压反应的特点,并观察了具有镇痛作用的药物对辣椒素激活反应的影响。辣椒素诱导产生内向膜电流并引起膜电位的去极化和簇样紧张性爆发的动作电位,VR1受体的竞争性拮抗剂capsazepine可阻断辣椒素介导的反应。镇痛剂新霉素可剂量依赖性地抑制辣椒素激活的膜电流和电压反应,这种抑制作用可能是通过直接或间接抑制VR1受体的活动而实现的。研究提示VR1受体参与的外周机制在伤害性感受器的激活和新霉素的镇痛效应中可能起重要作用。 2.VR1参与介导炎症状态下伤害性灼热刺激引起的痛觉过敏(热痛敏)反应:(1)辣椒素受体竞争性的拮抗剂capsazepine对伤害性灼热刺激引起的大鼠基础痛阈无影响。(2)capsazepine不仅能够阻断辣椒素引起的热痛敏反应,而且能够抑制角叉菜胶引起的炎症性热痛敏的产生和发展。(3)一次性大剂量注射RTX以选择性破坏表达VR1受体的小直径和中等直径背根节神经元后,角叉菜胶不再引起灼热痛觉过敏。这 WP=4 些结果进一步说明VR1在炎症性热痛敏的形成中起着非常重要的作用。 3. 首次观察到蛋白激酶C (PKC)的激活可易化大鼠背根节神经元上辣椒素激活的膜反应。PKC的这种调制作用是通过磷酸化VR1受体而实现的。研究表明,PKC不仅参与伤害性感受的中枢敏化机制,而且在初级伤害性感觉神经元的敏化中起着非常重要的作用。PKC对VR1受体的敏化作用是VR1参与炎症性热痛敏的可能机制。 4.免疫双标结果显示:VR1受体蛋白和p-PKC( (Ser-729)主要表达在中、小直径的背根节神经元上,并有大量的共存。定量分析首次发现角叉菜胶和福氏佐剂(CFA)致炎后,背根节神经元内磷酸化的PKC( (Ser-729)的表达明显上调,而VR1的表达无明显变化。本研究提示VR1在炎症性热痛敏形成中的作用不是通过受体表达的可塑性变化来实现的。p-PKC(的表达上调或激活和随后的VR1受体的磷酸化是VR1参与炎症性热痛敏的分子机制之一。


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