新型喜树碱衍生物NSC606985诱导白血病细胞凋亡的体内外研究

【摘要】：急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一种异质性的恶性血液肿瘤。过去二十年间,人们对于AML在生物学、分子和细胞遗传学等方面的认识取得了巨大进展。与此同时,对于AML病人的治疗也取得了长足进步。然而,大部分AML病人依然不可治愈。因此,开发新的药物对于AML病人来说非常重要。作为一种新型的抗癌药物,喜树碱具有广阔的发展前景,并且已经深入到治疗以及正在发展中的化疗等诸多领域的前沿。本文在国际上首先研究了一种称为NSC606985的新型喜树碱衍生物对白血病细胞的体内外效应。结果显示:(1)纳摩尔浓度的NSC606985即可有效诱导AML细胞系NB4和U937细胞凋亡并显著抑制含有bcr-abl融合蛋白激酶的K562细胞的增殖;(2)低浓度的NSC606985也显著抑制来自AML病人骨髓的新鲜白血病细胞的克隆形成能力;(3)除了迅速诱导线粒体跨膜电位( m)的崩塌及Caspase-3的活化外,NSC60698也导致蛋白激酶Cδ(PKCδ)的水解激活;(4)PKCδ特异的抑制剂rottlerin能够完全抑制NSC606985诱导的线粒体跨膜电位( m)的崩塌和Caspase-3的活化,而Caspase-3特异的抑制剂z-DEVD-fmk仅能部分削弱PKCδ的活化及细胞的凋亡;(5)以移植PML-RARα转基因小鼠产生的白血病细胞建立的模型研究了该化合物对白血病可能的治疗作用。受体小鼠经尾静脉移植PML-RARα转基因小鼠脾脏细胞后,于28天左右死亡。连续注射NSC606985不但能够迅速清除外周血中的白血病细胞,而且还可显著减少肝脏、脾脏及骨髓中白血病细胞的浸润,并延长患病小鼠的生存时间。形态学观察及TUNEL分析表明,注射NSC606985 6小时后即可在体内诱导肝脏和脾