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Ⅰ.A20基因在脑缺血和I型糖尿病中的抗凋亡作用 Ⅱ.异种移植中针对Gal alpha 1,3 Gal修饰基因的研究

余路阳  
【摘要】:脑缺血是中风的主要原因之一,它是由于脑血管发生梗阻引起脑血流的减少甚至中断而引起的。脑缺血的发生将引起以大脑皮层,纹状体,海马等各组织的损伤,引起神经细胞的凋亡或坏死。凋亡的发生与肿瘤坏死因子(TNF)等炎症细胞因子密切相关。TNF 诱导的凋亡很大一部分是通过caspase 途径和来源于iNOS 的NO 介导的。A20 基因是一种肿瘤坏死因子(TNF)诱导下的原始反应基因。其编码的锌指蛋白在抑制NF-κB 和TNF 介导的细胞凋亡方面得到了广泛的研究,但对于其在神经系统中的抗凋亡功能研究很少。本实验在MCAO(middle cerebral artery occlusion)大鼠脑中来考察人A20在体内对脑缺血的作用。通过移植表达人A20 基因的原代培养的海马神经元到MCAO 大鼠脑组织凋亡区域来考察A20 对移植神经元在凋亡环境中的保护作用。与对照组相比,A20 组大鼠梗死体积显著减少,术后神经学缺失有更好的改善,缺血侧的一氧化氮(NO)含量显著下降。在MCAO 大鼠凋亡区域,转染了人A20 的神经元在移植后存活数量显著多于转染空载体的神经元。我们进一步在神经母细胞瘤SH-SY5Y 细胞系和原代海马神经元上观察和分析A20对TNF-α诱导的凋亡的抗凋亡作用以及机制。流式细胞分析,TUNEL和DNA Ladder 等结果都显示A20 可以抑制SH-SY5Y 细胞和原代海马神经元中TNF-α诱导的凋亡。并在SH-SY5Y 细胞中发现A20 可以抑制凋亡发生时caspase-3,8 的激活。这些结果初步表明,A20 基因具有抑制脑缺血后神经细胞凋亡的功能,能缓解脑缺血的损伤程度,减轻神经功能损伤。并且这一抗凋亡功能可能是通过抑制caspase-3,8 为主的死亡受体凋亡信号途径来实现的。


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