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长链肽类蝎神经毒素的药理作用机制研究

陈谨  
【摘要】:本论文工作利用动物行为学实验、膜片钳和荧光成像等方法,分别研究了东亚钳蝎(Buthus martensi Karsch,BmK)毒中具有代表性的两个长链多肽类电压门控钠通道调制剂BmK I和BmK AS对电压门控钠通道亚型的差异性调制作用,以及其涉及的伤害性/抗伤害性反应机制。 BmK I对电压门控钠通道的亚型的选择性调制BmK I剂量依赖性的增加大鼠背根节神经元上河豚毒素(TTX)敏感和不敏感钠电流的峰值,相同剂量BmK I对TTX敏感电流的作用几乎是不敏感电流的两倍。BmK I显著延缓了TTX敏感钠电流的失活,同时对TTX不敏感钠电流的相同过程表现出相对较弱的类似效应。对TTX敏感和不敏感钠电流的激活,BmK I引发的效应相反。毒素的存在导致了TTX敏感钠电流的激活曲线明显左移,但对TTX不敏感电流的激活曲线以及这两种电流的稳态失活曲线没有明显的调制作用。此外,使用神经生长因子短暂诱导的PC12细胞上钠电流对BmK I极度敏感,其电流的峰值和延缓失活时间改变幅度明显。对背根节神经元胞内钠离子浓度监测的结果显示,BmK I不影响正常条件下的静息态细胞,但可增加藜芦碱诱发的对TTX敏感的钠离子内流。以上结果提示BmKI可选择性的作用于某些TTX敏感的钠通道,并增强藜芦碱对TTX敏感钠通道的异构效应。 BmK AS抗伤害性反应及其对外周感觉神经元电压门控钠离子通道的特异性调制BmK AS可有效的缓解炎症引起的多种疼痛和痛觉过敏。在大鼠后足足底注射福尔马林前1分钟或后10分钟,向同一部位注射BmK AS可有效抑制福尔马林诱导的自发痛反应。全细胞电流钳结果显示,BmK AS显著减少大鼠初级感觉神经元动作电位的发放个数,降低神经元的兴奋性。电压钳结果表明,BmK AS对初级感觉神经元上的电压门控钾电流无显著影响。此外,BmK AS对高浓度KCl和咖啡因诱导的胞内Ca~(2+)浓度的增加亦无明显作用。但BmK AS可拮抗前列腺素2、ATP和神经生长


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