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阿朴吗啡促进多巴胺能神经元存活的机理研究

李爱群  
【摘要】:帕金森病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,由于真正引起黑质变性的原因并未完全被阐明,目前一时难以根治这一疾病。阿朴吗啡(Apomorphine,APO)是一种非选择性多巴胺受体(D1/D2受体)激动剂,它可以直接刺激纹状体突触后多巴胺受体,有效地缓解帕金森病病人的开关现象等症状,同时也被认为是一个有潜能的抗氧化剂,可以有效地控制过多的细胞凋亡率和减少过多的NO。本研究着重探索了多巴胺受体激动类药物新的作用机制??阿朴吗啡促进星形胶质细胞合成/分泌神经营养因子来保护黑质多巴胺能神经元。 研究表明在APO的刺激下,星形胶质细胞中FGF-2蛋白表达水平显著增加,并呈现浓度依赖和时间依赖,S-APO处理则没有影响。APO刺激可将高分子量FGF-2蛋白从核转运至胞浆中,并促进四种形式FGF-2蛋白全部向胞外培养液中分泌。这种效应可以被多巴胺受体激动剂所模拟,也可以被多巴胺受体拮抗剂部分阻断。激动D1受体增加PKA的活性,而激动D2受体会使MAPK磷酸化。我们用RT-PCR和Western blot方法首次证明RGS2、RGS5存在于星形胶质细胞中。在APO刺激下,星形胶质细胞中RGS2 mRNA随即下降,至30分钟时几乎完全消失。RGS5 mRNA下降幅度更为明显,10分钟时完全消失,2小时后它们都逐渐恢复到基线水平。RGS2蛋白定位于细胞核、浆和膜。APO刺激后,RGS2蛋白定位于胞核中的细胞数目明显下降,而定位于胞膜上的细胞数目则上升了2倍。细胞中过表达RGS2,可以明显下调APO增加FGF-2蛋白表达的效应。 此外,我们还发现一种特异性兴奋PI-linked多巴胺受体的化合物SKF83959,激活PLC-IP_3-Ca~(2+)下游信号转导通路,引起胞内Ca~(2+)浓度明显上升,促进FGF-2蛋白合成和分泌,有效地保护TH阳性神经元的存活。SKF83959不能影响D1受体激动剂SKF38393引起的PKA磷酸化水平,也不影响cAMP/PKA和MEK/MAPK信号转导通路的活性。将APO的D环上10、11二羟基分别置换为CH3COO-和CH3O-产生新的化学衍生物Z-MF1和Z-MF2,均可促进FGF-2蛋白表达增加。


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