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细胞极性蛋白PAR-3调节DNA双链断裂修复的机理研究

房龙后  
【摘要】: 细胞极性是真核生物的基本特征。一些蛋白的极性分布对于发育过程中的非对称性分裂,神经细胞轴突的形成和上皮细胞紧密连接的建立是必需的。Par-3通过和其它家族成员如Par-6/aPKC形成复合物,确定细胞极性的建立。近来有证据表明Par-3可能是一个多功能蛋白。除了调控细胞极性的形成,Par-3还参与调节肝癌细胞的恶性生长和伽马射线照射诱导肿瘤的发生。此外,Par-3蛋白在Caco2和MDCK细胞高密度时主要定位于细胞膜上,在低密度时主要定位于细胞核中。而且有研究表明Par-3在细胞质中可能不和Par-6/aPKC形成复合物而是一个“自由”形式。因此这些结果提示Par-3也参与其它生物学过程,然而其中的作用机理还不清楚。因此,通过寻找新的Par-3结合蛋白,可能揭示Par-3蛋白的新功能。 在本文中,通过体外结合实验和液相色谱与质谱联用技术,我们鉴别到了一些新的与Par-3相互作用的蛋白包括核蛋白复合物Ku70/Ku80。Ku70/Ku80是DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)的辅助亚基,DNA-PK在双链DNA断裂修复过程中起重要的作用。我们的结果显示:Par-3和Ku70/Ku80的结合发生在细胞核中,并且DNA双链断裂诱导因子伽马射线可以增强它们的结合。在伽马射线照射后,DNA-PKcs,DNA-PK的催化亚基,也和Par-3/Ku70/Ku80复合物相互作用。过表达Par-3可以增强DNA-PK的活力,而下调Par-3的表达可以抑制DNA-PK活力。而且,Par-3表达下调的细胞修复DNA双链断裂的能力受到阻碍。最后Par-3表达下调的细胞是辐射敏感的。这些结果表明:Par-3通过和DNA-PK复合物相互作用,可能是DNA双链断裂修复过程中一个新的调节因子,为细胞极性和DNA双链断裂修复建立了潜在的联系。 此外,我们还研究了pervanadate, PMA和γ-irradiation对Par-3修饰或定位的影响,观察了三个Par-3异构体在不同细胞周期的定位。我们的结果将有助于揭示进化保守的蛋白Par-3在细胞中的新功能,阐明细胞作为一个整体在不同时期和状态通过调节Par-3蛋白的定位、修饰或结合蛋白来实现Par-3的不同功能。


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