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β-Arrestin1的核内功能:通过影响表观遗传修饰调节基因转录及其在自身免疫中的作用

施裕丰  
【摘要】: 在外界环境变化引起细胞内基因转录的过程中,染色质的表观遗传修饰起着极其重要的作用。β-Arrestin 1(βarr1)是一个具有多重功能的信号蛋白。在该论文第一部分,我们发现特异G蛋白偶联受体激活或过表达引起的核内βarr1水平的升高能促进该蛋白在特异基因启动子区结合的上调。在这些基因启动子区,βarr1招募组蛋白乙酰化酶p300,从而引起该区域组蛋白H4乙酰化程度和这些基因转录水平的增加。我们的这些结果揭示了βarr1蛋白一个新颖的功能:在细胞核内,通过影响组蛋白的表观遗传修饰调节基因转录;同时也阐明了βarr1作为细胞质到细胞核的信号分子传递G蛋白偶联受体信息调控染色质表观遗传的信号通路机制。进一步在该论文第二部分中,我们发现:在CD4+ T细胞中,βarr1的这种核内功能有着重要的生理意义。小鼠的体内和体外实验中发现,CD4~+ T细胞核内的βarr1能通过影响Bcl-2基因启动子区组蛋白H4的乙酰化水平调节该基因的转录,影响CD4~+ T细胞的存活能力。有趣的是,在EAE实验(多发性硬化的小鼠模型)中,βarr1敲除小鼠的病理严重程度明显低于其野生型,而βarr1转基因小鼠的病理严重程度却明显增加。另外,在EAE小鼠和多发性硬化病人外周血CD4~+ T细胞中,βarr1的表达显著升高,而这种升高促进那些与自身抗原反应的CD4~+ T细胞的存活。因此这些实验不但为上述βarr1的核内功能——通过影响组蛋白的表观遗传修饰调节基因转录,给出了一个重要的生理意义,而且还揭示了βarr1在调控CD4~+ T细胞和自身免疫应答中的一个重要功能,并为对自身免疫病的治疗提供了新的靶点。


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