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MMS19相关蛋白在线粒体中的功能研究

吴蕊  
【摘要】:MMS19蛋白最早在啤酒酵母中发现,是一种高保守的HEAT重复蛋白。MMS19参与构成TFIIH复合物的骨架部分,在DNA损伤后核苷酸切除修复(NER)通路中发挥重要作用。已有的研究表明,MMS19蛋白功能异常与多种疾病的发生发展有密切联系。本实验室的前期研究结果表明,MMS19蛋白定位于线粒体,MMS19低表达影响线粒体DNA氧化损伤修复能力,并导致线粒体DNA common deletion水平明显上升,这些结果提示MMS19可能在线粒体代谢过程中发挥作用。在本研究中,敲低MMS19后,用1m双氧水处理细胞,发现即使长时间恢复细胞,线粒体氧化损伤修复能力依旧低下。为了更好的探讨MMS19在线粒体中的功能,本研究首次提取过表达MMS19细胞的线粒体,通过免疫共沉淀实验得到线粒体中与MMS19相互作用的蛋白。线粒体蛋白质谱结果显示,与MMS19相互作用的蛋白主要参与线粒体ATP代谢、DNA复制和离子转运等过程。本研究选取5种互作蛋白作为研究对象,其中ANT蛋白(本文主要研究了ANT2蛋白)是一种腺嘌呤核苷酸移位酶,它的功能主要是催化线粒体ATP代谢。与MMS19功能相似,在ANT2低表达的细胞中,线粒体氧化损伤修复能力明显下降,ATP水平降低以及细胞凋亡增加。SSBP1是一种DNA单链结合蛋白,主要参与线粒体DNA复制;HSP70可以作为分子伴侣携带蛋白分子靶向转运到细胞器中。本研究结果表明,MMS19在分子伴侣HSP70协助下进入线粒体,与ANT1、ANT2.ANT3和SSBP1蛋白相互作用,共同促进线粒体氧化损伤修复,进而在维护线粒体基因组的稳定中发挥重要功能。


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