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人类解旋酶RecQL4调控胃癌细胞耐药性分子机制研究

默董亮  
【摘要】:RecQL4是人类RecQ解旋酶家族中的一员,具有打开DNA双链的功能,能够参与DNA复制,转录及DNA损伤修复途径。已有研究报道RecQL4在多种肿瘤中都异常高表达,揭示其可能与肿瘤的发生和发展密切相关。本研究中,我们证明了RecQL4在调控胃癌对顺铂的耐药性中发挥重要作用。我们检测了20例人类胃癌临床样本中RecQL4的mRNA水平,发现其中15例(75%)mRNA的水平比对照组升高2.5倍以上,与此一致的是,在所检测的11例人类胃癌临床样本中,有8例(72.2%)RecQL4的蛋白水平比对照组异常升高。而且在对92例人类胃癌样本免疫组化分析发现,有74例(80.4%)都呈现出了异常高的RecQL4蛋白水平。引人注目的是,RecQL4表达相对较高的胃癌病人生存和预后较差,同时RecQL4表达相对较高的胃癌细胞对顺铂有较高的耐药性。随后通过一系列生化实验我们揭示了RecQL4在调控耐药性方面的新功能,即RecQL4可通过AKT介导转录因子YB1的磷酸化而使其活化,活化的p-YB1在细胞核中积累并结合到多药耐药基因MDR1的启动子区调控该基因的表达。在内源RecQL4表达相对较低的顺铂敏感型胃癌细胞中过表达RecQL4,可以提升这些细胞中p-YB1和MDR1的水平,进而增强这些细胞对顺铂的耐药性;反之在内源RecQL4表达相对较高的顺铂耐受型胃癌细胞中抑制RecQL4的表达,不仅能够降低这些细胞中p-YB1和MDRl的水平,而且能够增强其对顺铂的敏感性。因此,我们的结果充分说明了RecQL4可做为癌症化疗中一个潜在的应用靶点,同时揭示了RecQL4-AKT-YB1-MDR1这一调节轴心在胃癌对顺铂耐药性机制中发挥了重要作用。


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