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2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE-47)对人胚肾细胞(HEK293)的毒理效应及作用机制研究

曹璐璐  
【摘要】:多溴联苯醚(PBDEs)是一类典型的溴系阻燃剂,其具备良好的阻燃性及热稳定性,被广泛应用于日常生活用品中。然而,在这些产品的生产及使用过程中,PBDEs极易扩散,并可长期存在于各类环境介质中。此外,其亲脂性特征可使其在生物体中蓄积,并通过食物链最终富集至人体,对机体健康造成不利影响。已有研究表明,PBDEs对人体存在多种毒理效应,包括神经毒性、肝脏毒性及内分泌干扰作用等。肾脏是重要的排泄器官,其细胞损伤很可能影响肾脏功能的正常发挥,因此,亟需开展有关PBDEs对肾细胞的毒理效应及其效应机制的研究。本研究选取PBDEs主要系列物——2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE-47)作为研究对象,以人胚肾细胞HEK293作为受试细胞系,利用光谱法、流式细胞术、实时荧光定量PCR、蛋白免疫印迹及代谢组学等技术手段,全面考察了BDE-47对人HEK293细胞的毒理效应,并阐明了其毒理效应机制,为PBDEs的毒理学研究及其环境风险评价提供理论依据。本论文研究结果如下:(1).一定剂量BDE-47(10-6~10-4 M)对HEK293细胞的毒理效应分为毒性响应及代谢响应两部分。毒性响应结果显示:10-6~10-4 M BDE-47可诱导细胞产生毒物兴奋效应;当BDE-47浓度为10-5 M时,可同时造成细胞内ROS水平升高及细胞凋亡现象,指示两者可能具有相关性。代谢响应结果显示:10-6~10-4 M BDE-47可造成HEK293细胞内多种代谢物变化,且存在剂量-效应关系;分析表明,BDE-47可引起HEK293细胞的能量代谢紊乱、蛋白质分解代谢增加、胞内氧化应激状态及细胞膜的压力响应等现象。(2).一定剂量BDE-47(10-6~10-4 M)对HEK293细胞的毒理效应机制体现于转录水平及翻译水平,研究主要分为以下三部分。a.首先,由HEK293细胞中凋亡相关基因的表达水平变化情况可知,BDE-47对基因表达水平的影响集中于10-5~10-4 M,可造成p53、Bcl-2家族成员的编码基因(Bcl-2、Bax、Bad及Hrk)及Caspases家族成员的编码基因(Caspase-8)的表达水平上调。研究结果表明:BDE-47可通过外源死亡受体途径及内源线粒体途径诱导凋亡。其中,p53及Bcl-2家族主要通过内源线粒体途径发挥调节作用;Caspase-8则可同时参与死亡受体途径及线粒体途径;在凋亡最后的执行阶段,HEK293细胞可能通过非Caspases依赖的途径实现细胞凋亡。b.其次,由HEK293细胞中细胞增殖(SFRS3)、氧化应激(APE1)及凋亡(p53)相关蛋白的表达水平变化情况可知,随BDE-47浓度的变化,SFRS3及APE1蛋白表达水平分别与细胞相对增殖率及胞内ROS水平存在一致性。实验结果说明,SFRS3与BDE-47诱导的HEK293细胞增殖变化密切相关;APE1可能是细胞氧化应激与细胞凋亡间重要的中介因子,可通过诱导p53的高表达引起凋亡。c.最后,由p53启动子区域基因片段(p53-DNA)的光谱变化情况可知,10-6~10-5 M BDE-47可造成p53-DNA紫外-可见吸收光谱产生增色效应,并使EB-p53-DNA体系发生静态荧光猝灭,此外,10-5 M BDE-47可使p53-DNA的熔点上升0.5 oC。综合以上结果推测,BDE-47主要以沟槽形式与p53基因结合,并造成其损伤。


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